孙靓,杨莹莹,毛康琳,马亚梅,牟宽厚
(西安交通大学第一附属医院,陕西西安710061)
摘要:目的 通过生物信息学方法,寻找白癜风致病过程差异表达的基因,分析其功能,预测白癜风的可能发病机制。方法，从美国国家生物技术信息中心(NCBI)Gene database的获取GSE75819基因芯片数据集,以P<0.05及1 logFC l>1.5筛选差异基因(DEGs),通过用于注释、可视化和集成发现的数据库(DAVID)官方平台,对差异基因进行人基因本体(GO)和京都基因和基因组数据库(KEGG)的生物功能富集分析,同时在基因/蛋白质互相作用检索分析工具(STRING)官方平台分析建立蛋白质相互作用(PPI)网络图,用Cytoscape软件分析有意义的集簇模块并对其进行基因功能和信号通路富集分析。结果共筛选到13个上调基因和210个下调基因，对DEGs进行生物功能富集分析得到其生物途径、分子功能、细胞成分以及信号通路富集结果,从 PPI网络图分析得到MRPL13、SNRPG 等前10个核心基因及前7个有意义的模块,筛选第1个模块中RPL17、RPL34、RPL31等前10个枢纽基因,并富集分析出其基因功能及参与的信号通路。结论MRPL13、SNRPG等基因可能参与白癜风的致病过程,RPL17等基因可能通过核糖体通路参与白癜风的发病机制。筛选核心基因、对其功能和作用通路富集分析为白癜风发病机制及治疗靶点的研究提供了理论依据。
关键词:白癜风;发病机制;生物信息学;差异基因;富集分析
中图分类号:R758.4 文献标识码:A 文章编号:1672-0709(2024)02-0097-07
Prediction of Key Genes and Pathways in the Pathogenesis of Vitiligo Based on Bioinformatic Analysis
Sun Liang,Yang Yingying,Mao Kanglin, Ma Yamei,Mu Kuanhou
The First Affiliated Hospital of Xi'an Jiaotong University,Xi’an 710061,Shaanxi, China
Abstract: ObjectiveThrough bioinformatic approach , we identify the differentially expressed genes in vitiligo , analysis their functions, and to predict the probable pathogenesis of vitiligo. MethodsThe GSE75819 gene chipset was obtained from the NCBIGene database.Pick the differentially expressed genes(DEGs) limited for P<0.05 and 1 log FC l>1.5.The database for annotation , visualization and integrated discovery (DAVID) was used to perform Gene Ontology (GO) and Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes(KEGG) pathway enrichment analyses for DEGs. The Search Tool for the Retrieval of Interacting Genes (STRING) official platform was used to establish a protein-protein interaction(PPI) network.Cytoscape was used to identify meaningful cluster modules and then analyze the functions and pathway analysis of the core genes. Results A total of 13 up-regulated and 210 down-regulated genes were obtained in this study. GOand KEGG enrichment analysis were performed on the DEGs and showed the biological process ,molecular function , cellular component and the pathway of the DEGs.Top 10 core genes such as MRPL13,SNRPGetc. and 7 meaningful clusters were selected from a PPI network. The 10 pivot genes obtained from the first cluster were RPL17,RPL34,RPL31,etc.Then their functions and pathways were analyzed.
Conclusion Genes such as MRPL13,SNRPGmay be involved in the pathogenic process of vitiligo, and RPL17 may be involved in the pathogenesis of vitiligo through the ribosome pathway. Discovering core genes and enrichment analyzing their functions and pathway in our study provide a theoretical basis for the study of vitiligo pathogenesis and therapeutic targets.
Key words: Vitiligo;Pathogenesis;Bioinformatics; Differentially expressed genes;Enrichment analysis
白癜风是一种常见的色素障碍性皮肤病,由于表皮和毛囊的黑色素细胞被破坏而表现为皮肤的色素脱失斑。其发病机制迄今尚未完全阐明,多与遗传、自身免疫、氧化应激等有关。近年来,越来越多的研究通过高通量数据分析和信息筛选手段,揭示生物信息学方法在了解疾病的发病机制及寻找治疗靶点中有潜在的应用价值。
本研究使用的GSE75819数据集基于Illumina芯片平台,数据完备可靠,通过生物信息学方法确定差异基因,对差异基因进行基因功能和信号通路的富集分析,并对差异基因进行蛋白质相互作用网络整合,筛选有意义的模块,寻找枢纽基因,预测分析白癜风的发病机制。
1材料与方法
1.1 基因芯片数据CSE75819基因芯片数据集是从基因表达综合公共数据库(Gene expressionomnibus,GEO)获取,该数据集是基于GPL6884平台(Mlumina HumanWG-6 v3.0 expression beadchip )的芯片数据,由Natarajan等提交,包括30个/15对样本，分别来自15例白癜风患者的皮损部位和非皮损部位活检标本。
1.2 差异基因(DEGs)筛选对GSE75819数据进行背景校正、标准化、汇总和探针质量控制等处理，提取表达矩阵,以P<0.05,1 log FC l>1.5为标准筛选差异基因并绘制热图和火山图。
1.3 DEGs功能富集分析使用DAVID数据平台，在线进行差异基因生物功能聚类分析,上传数据后以P<0.05为条件筛选得到基因本体(GO)分析,包括生物途径(BP)、分子功能(MF)、细胞成分(CC)3个层面;以及京都基因和基因组数据库(KEGG)通路的富集分析结果。
1.4蛋白质相互作用(PPI)网络分析、模块构建及核心基因筛选 应用STRING 数据库,按置信度>0.4分析差异基因编码的蛋白质潜在的相互作用。并用Cytoscape平台中的分子复合物检测(MCODE)插件筛选出得分>5分,网络节点>10的有意义的PPI模块。对筛选出的模块中的差异基因进行GO和KEGG富集分析以及筛选连接度(Degree)≥10的核心基因。
2结果
2.1筛选 DEGs以P<0.05.Ilog FCI>1.5为标准筛选出223个 DEGs(上调13个,下调210个)。绘制DEGs火山图,见图1A,以及在白癜风组织中表达升高和降低差异最大的前50个基因的热图,见图1B。
2.2 DEGs功能富集分析DEGs中上调基因CO分析中主要富集的CC为黑素体、细胞外区域;主要富集的BP为色素沉着的发展、黑色素生物合成过程、细胞骨架组织。下调基因CO分析中(各类别中分别选取前5项结果)主要富集的CC为核糖体、胞质大核糖体亚基、催化反应剪接体、核仁和细胞核;主要富集的BP:核糖核酸(RNA)加工、翻译过程、信号识别颗粒(SRP)依赖的膜靶向共翻译蛋白、核转录的RNA分解和无意义介导的衰变、病毒转录;主要富集的 MF:poly(A)RNA结合、核糖体结构构成、mRNA结合、蛋白质结合、RNA结合,见表1。差异基因中上调基因未找到相关的富集通路,下调基因主要富集的 KEGG通路为:核糖体、剪接体、氧化磷酸化、蛋白酶体和细胞周期,见表2。
2.3 PPI分析、簇集模块及核心基因筛选将差异基因上传至STRING 数据库,绘制出富集P为1.0E-16的包含217 个节点蛋白和879条连线构建的PPI网络图,见图2A。在Cytoscape平台筛选出Degree前10位的枢纽基因:MRPL13(Degree=39)、SNRPG(Degree=35)、RPL9(Degree=32)、RPL26L1(Degree=32)、RPS24(Degree=31)、RPL26(Degree=31)、NSA2(Degree=30)、RPL7(Degree=30)、RPL31(Degree=30)、PSMA3(Degree=29)、RPL17(Degree=29),见图 2B、2C及表3。应用MCODE插件筛选出7种最显著的模块,见表4,对MCODE评分最高的模块1筛选出前10个核心节点依次为:RPL17.RPL34RPL31.RPL9、RPL26、RPL26L1、RPL14、RPL7、NSA2 和RPL36A。对其进行GO 分析及KEGG通路分析，富集分析结果显示,GO分析中主要富集的细胞成分为核糖体、胞质大核糖体亚基、核仁;主要富集的生物途径为SRP依赖的膜靶向共翻译蛋白、核转录的 RNA分解和无意义介导的衰变、翻译过程;主要富集的分子功能:poly(A)RNA结合、核糖体结构构成和RNA结合,见表5;主要富集的 KEGG通路为核糖体通路，见表 6。
3 讨论
随着高通量芯片技术的不断发展,运用高通量数据分析和信息筛选的生物信息学手段，可以迅速、高效、经济地筛选出疾病发病过程中的核心基因,为疾病机制的认识、诊断治疗及药物研发提供依据。本研究基于生物信息学手段从GSE75819基因芯片集获取差异基因并对其在分子功能、细胞定位、生物过程和相关作用通路方面进一步分析,为白癜风的发病机制的研究提供理论依据和研究思路。研究表明部分白癜风患者与其他自身免疫性疾病发病也有较密切相关性,如自身免疫性甲状腺疾病、斑秃、银屑病、炎症性肠病、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎和自身免疫性糖尿病等,虽然对于其具体机制尚不清楚,但通过对DEGs的生物信息学富集分析有助于进一步从分子功能、细胞定位、生物过程和作用通路等方面深入理解、挖掘其潜在机制。
本研究对于筛选出的DEGs中上调基因分析发现其主要富集在黑素体、细胞外区域,参与色素沉着、黑色素生物合成、细胞骨架组织等生物过程。上调基因KEGG 富集分析未获得相关作用通路。其中GO(CC)富集分析得到前黑素体蛋白基因(PMEL)和多巴色素互变异构酶基因(DCT)位于黑素体,BP分析得到其参与色素沉着、黑色素合成等生物过程。其中 DCT 有调节多巴色素互变异构酶活性、铜离子结合和氧化还原反应等MF,通过黑色素合成、酪氨酸代谢、醛固酮合成与分泌和神经嵴分化等作用途径,参与神经细胞增殖正向调节、表皮发育、酪氨酸合成和黑色素合成等生物过程;有研究表明 DCT 在正常皮肤中表达显著高于白癜风周边及白癜风病灶部位,而在病变区显著下调。PMEL编码的黑色素细胞特异性I型跨膜糖蛋白,该蛋白富集于黑素体中并在前黑素体的结构组织中发挥重要作用，还可位于细胞外,参与黑素体组成及黑色素合成的生物过程;有研究表明,皮损区PMEL表达比皮损区周围正常皮肤明显降低且与自身免疫性炎性反应相关,同时一项对于白癜风的全基因组关联研究(GWAS)得到12q13.2上最显著的单核苷酸多态性(SNP)位点位于PMEL启动子区上游且在白癜风皮损中表达缺失,也发现了12q13.2和11q23.3位点与1型糖尿病和系统性红斑狼疮(SLE)等其他自身免疫性疾病相关。而GO(BP)富集分析得到Paralemmin(PALM)、Tubulin Beta 2B Class Ⅱb(TUBB2B)参与细胞骨架组织等生物过程,其中PALM 系细胞膜调控蛋白的成员,是一种脂质锚定蛋白,与细胞膜、神经元的形成及膜动力学有关,有蛋白质结合、D3 多巴胺受体结合的分子功能,可参与细胞骨架组构、腺苷酸环化酶抑制G蛋白偶联受体信号通路、负性调控腺苷酸环化酶活性、蛋白质定位、细胞形状调节等多种生物过程。有研究表明,PALM的表达降低了多巴胺刺激的腺苷酸环化酶的活性，可以有效参与cAMP信号调节,cAMP-PKA信号通路可以参与黑色素细胞的色素合成调节,对黑色素细胞有潜在促分化和促生长作用,同时参与调控增强NB-UVB治疗白癜风的复色潜能。TUBB2B系微管蛋白的亚型,是微管的重要组成部分,有核苷酸结合、三磷酸鸟苷(Guanosine triphosphate,GTP)结合、调控 GTP酶活性、细胞骨架组构、蛋白质结合等分子功能,参与微管构成及其相关活动、细胞骨架组织架构、有丝分裂细胞周期、神经元迁移等生物过程.有研究表明，白癜风毛囊部位的复色受RHO-GTP酶通路调控。
下调基因主要富集在核糖体、胞质大核糖体亚基、催化反应剪接体、核仁、细胞核等细胞成分中，通过调节核糖体结构构成、RNA结合、蛋白质结合，参与RNA加工、翻译过程、SRP依赖的膜靶向共翻译蛋白、核转录的RNA分解和无意义介导的衰变、病毒转录等。KEGG通路分析显示,下调基因主要富集的通路为核糖体、剪接体、氧化磷酸化、蛋白酶体和细胞周期通路等。
PPI网络分析中排在前10的枢纽基因为:MRPL13、SNRPG、RPL9、RPL26L1、RPS24、RPL26、NSA2、RPL7、RPL31、PSMA3、RPL17。其中,核糖体蛋白家族及其功能相关基因:包括RPL9、RPL26L1、RPL26、RPL7、RPL31、RPL17参与组成核糖体大亚基,RPS24参与组成核糖体小亚基、前rRNA和核糖体亚基成熟过程,NSA2参与核糖体亚基生物合成、质量控制;MRPL13(Mitochondrial Ribosomal ProteinL13)系线粒体核糖体蛋白L13,编码39S亚单位蛋白,参与核糖体构成、RNA及mRNA结合、蛋白质结合等分子功能。同时对PPI网络中最显著模块之一进行KEGG分析得到富集通路为核糖体通路,而核糖体在细胞内蛋白质生物合成中发挥重要作用，并具有参与DNA修复、细胞发育调控和细胞分化等核糖体外功能,目前已有针对白癜风的GWAS 研究表明白癜风的易感区域12q13.2，并定位了候选白癜风易感基因RPS26(Ribosomal ProteinS26),系核糖体蛋白S26，与核糖体小亚基形成有关并参与其生物功能，目前白癜风致病过程及其具体机制、作用通路尚未明确,仍有待深入研究与探索。
代谢及能量转化相关基因:MRPL13亦可通过参与线粒体翻译的作用通路，包括参与翻译起始、维持和终止的调控,协助线粒体蛋白的生物合成及线粒体的细胞供能过程;同时还可参与病毒mRNA的翻译、细胞器的生成与维护等通路。早期研究表明,白癜风患者外周血细胞中抗氧化剂失衡与线粒体的损伤导致活性氧(Reactive oxygen species,ROS)的大量产生有关,同时发现白癜风患者线粒体损伤后跨膜电位改变、凋亡细胞增多,并提出对于活动期的白癜风,如活性氧的产生、细胞因子的产生、儿茶酚胺的释放、C代谢的改变等,都可能导致线粒体的损伤,同时也能够诱导黑色素细胞变性。进一步研究显示,Nn2-ARE信号通路激活受损影响过氧化氢诱导的氧化应激反应是导致白癜风黑色素细胞变性的可能机制;在自噬缺陷的黑色素细胞中也发现了异常的Nnf2-ARE信号，自噬缺陷的黑色素细胞过早进入了生长停滞期并积累了 ROS 损伤,参与调控黑色素细胞的氧化还原稳态。有研究显示，白癜风可能是线粒体疾病的表现之一,如线粒体肌病/脑病、乳酸酸中毒、共济失调毛细血管扩张症等,线粒体功能障碍可能是多种不同刺激的共同结果,其起病的生化基础和作用机制仍有待进一步阐明。
蛋白酶体通路相关基因SMA3基因有蛋白质结合、肽链内切酶活性和水解酶活性等功能,可参与蛋白酶体通路等参与促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)级联途径调控、蛋白质泛素化、凝集素受体信号调控、抗原呈递和蛋白水解等生物过程。有研究表明,蛋白酶体可介导酪氨酸酶水解,而激活蛋白酶体抑制剂作用可刺激酪氨酸酶的表达和功能，导致黑色素合成显著增加,有助于进一步研究泛素蛋白酶体系统,为治疗黑色素瘤及色素障碍性疾病提供新的治疗靶点和思路。
剪接体通路相关基因:SNRPG基因编码的蛋白质是剪接体的前体,在前mRNA剪接中起到重要作用。有学者在对白癜风的机制研究中培养黑色素细胞并对细胞衰老相关基因进行研究时,发现选择性量化控制黑色素细胞mRNA,即对mRNA进行选择性剪接后发现与细胞周期调控、细胞衰老、细胞凋亡关系密切的p53 下游基因p21、PML等显著上调，支持白癜风的mRNA剪接过程可能存在异常,其细胞周期调控受损、细胞增殖减弱、慢性氧化损伤积累,形成一系列细胞早衰现象,并推测白癜风的致病机制可能与阿尔茨海默病、动脉硬化等多种退行性疾病相似。
综合上述,本研究以白癜风皮损和非白癜风部位皮损的差异基因表达相互对照,寻找发病过程的核心基因，并对其进行通路及生物过程富集分析，MRPL13、SNRPG、RPL17等核心差异基因主要通过核糖体信号通路、剪接体信号通路、氧化磷酸化信号通路、蛋白酶体信号通路及细胞周期信号通路等调控蛋白质结合、黑色素细胞周期、黑色素细胞氧化还原反应和蛋白水解等过程，参与白癜风的发生。基于公共数据库的分析结果仍有待进一步大样本量的研究和实验验证,本研究所筛选出的差异基因有利于进一步理解白癜风病的发病机制以及探索有意义的作用靶点或相关作用通路,为白癜风的研究提供了新方向。
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白癜风动物模型研究进展
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基于LC-MS非靶向代谢组学分析进展期白癜风血清代谢物差异
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生物制剂治疗白癜风进展
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进展期白癜风患者肠道微生物菌落构成及功能特征
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莫诺苯宗联合维甲酸对C57BL/6小鼠及SCF转基因小鼠模拟白癜风的作用
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白癜风系统及外用靶向免疫治疗进展
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白癜风与病毒感染的关联
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CO2点阵激光联合氟尿嘧啶复方倍他米松注射液导入治疗白癜风的临床观察
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白癜风靶向药物临床应用进展及前景
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白癜风代谢重塑：进展和未来
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白癜风光疗复色模式的临床观察及其影响因素分析
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回顾性分析电解白发联合毛囊移植治疗25例毛发部位白癜风的疗效
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进展期非节段型白癜风患者对系统糖皮质激素治疗反应的相关影响因素研究
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水刀磨削或电动磨削联合负压吸疱自体表皮移植术治疗白癜风的疗效比较
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特瑞普利单抗治疗黑素瘤后发生白癜风样白斑1例
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误诊为白癜风的头部硬化萎缩性苔藓1例
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疑匹伐他汀致白癜风患者出现褐黑色斑点1例
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转录因子TFAP2B在健康人及白癜风患者表皮黑色素细胞中的表达模式
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白癜风小鼠模型抑郁样行为的观察
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白癜风的治疗及其进展
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诱发药物性白癜风的相关药物及发病机制
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白癜风的慢病管理策略
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白癜风靶向抗氧化治疗
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a-促黑素细胞激素在皮肤病治疗中的研究进展
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白癜风的外科治疗进展
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JAK抑制剂在白癜风治疗中的应用进展
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