衍元元 赵艳霞 成 玉
天津中医药大学,天津,301617-2天津市中医药研究院附属医院,天津,300120:3首都
医科大学附属北京中医医院,北京,100010
通信作者:赵艳霞,E-mail:yanxia619@sina.com
[摘要]近年来,较多研究表明Janus激酶-信号转导和转录激活因子(JAK-STAT)信号通路在白癜风免疫发病机制中起着重要作用,而基于此通路的Janus激酶(JAK)抑制剂,在白癜风治疗中显示出强大的治疗前景。文章对近几年JAK抑制剂在白癜风中的作用机制、临床疗效和安全性等方面的研究进展进行了综述。
[关键词] 白癜风;JAK-STAT信号通路;JAK抑制剂
基金项目:国家自然科学基金资助(编号 82174380)
DOI:10.12144/zgmfskin202407519
Update of Janus kinase inhibitors in the treatment of vitiligo
YAN Yuanyuan，ZHAO Yanxia,CHENG Yu
1 Tianjin University of Traditional Chinese Medicine,Tianjin 301617,China;2Affiliated Hospital of Tianjin Academy of Traditional Chinese Medicine,Tianjin 300120,China;3Beijing Hospital of Traditional Chinese Medicine,Capital Medical University, Beijing 100010,China Corresponding author ZHAO Yanxia, E-mail:yanxia619@sina.com
[Abstract] In recent years,more studies have shown that JAK-STAT signaling pathway plays an important role in the immune pathogenesis of vitiligo, and JAK inhibitors based on this pathway have shown a strong therapeutic prospect in the treatment of vitiligo. The update of the mechanism,clinical efficacy and safety of JAK inhibitors of vitiligo in recent years are reviewed in this paper.
[vitiligo;JAK-STAT signaling pathway;JAK inhibitors
DOI:10.12144/zgmfskin202407519
白癜风是一种以皮肤或黏膜出现局限性或泛发性的大小不一、形态各异的白色脱失斑疹为特征的自身免疫性疾病。该疾病具有病因病机复杂、易诊难治、容易复发等特点,世界范围内发病率可达0.5%-2%,且出现逐年上升趋势。虽然这种疾病不会导致身体功能受损,但它造成的自卑、焦虑、抑郁等负面情绪严重影响着患者的工作、生活状态。目前,临床上常用的治疗方法包括局部外用糖皮质激素类药物、钙调磷酸酶抑制剂和维生素D3类似物,系统口服激素、免疫抑制剂和中成药以及光疗等,但都疗效有限。目前,随着对白癜风免疫发病机制的深入了解，针对免疫炎症通路特定靶点的小分子靶向药,即Ja-nus 激酶(JAK)抑制剂,已经成为一种新型治疗选择。本文将探讨JAK抑制剂在白癜风中的应用进展,为白癜风的临床治疗提供更多的治疗策略。
1 JAK-STAT 信号通路
JAK-STAT 信号通路是一种免疫介导的炎症性疾病发生、发展的重要信号传导途径,它参与免疫炎症细胞的生长、分化、存活和免疫反应等生理病理过程,并受到干扰素、血小板生长素、白介素和生长激素等多种细胞因子的调控。JAK-STAT 信号通路主要由两个部分组成:Janus 激酶(Janus activated ki-nase,JAK)、信号转导和转录激活因子(signal trans-ducers and activators of transcription, STAT)。JAK 是一类细胞内非受体酪氨酸激酶家族,由四个成员组成:JAK1、JAK2、JAK3和 TYK2。每个JAK蛋白对应不同的细胞因子,可引起不同的病理生理反应。如JAK1与IL-4、IL-6和IL-13有关;JAK2与促红细胞生成素和血小板生成素有关;而IL-2、IL-7和IL-9的γ链仅与JAK3有关等。STAT 为JAK激酶的底物和下游信号分子,STAT家族共发现7个成员,即
STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B 和STAT6,都可以被特定类型的JAK蛋白激活,参与免疫反应。在免疫反应过程中,JAK-STAT 信号通路的活性被调节和抑制,以维持信号传递的平衡和稳态,而JAK-STAT的异常转导会激活促炎细胞因子信号,参与多种自身免疫性疾病的发生、发展。
2 JAK抑制剂在白癜风中的作用
白癜风是一种常见的自身免疫性疾病,其发病机制主要是CD8细胞毒性T细胞(CTL)及其下游干扰索(IFN)-γ异常释放导致表皮黑色素细胞破坏,使皮肤或黏膜出现白斑。而且,Wang等发现白癜风患者的皮损和外周血中CTL增加,其数量与病情严重程度相关。IFN-y可以通过角质形成细胞表面受体来激活JAK/STATI途径,这导致 STAT1磷酸化,启动基因转录,进一步产生CXC基序趋化因子配体(C-X-Cmotif chemokine ligand, CXCL)9、CXCL10,与CTL表面趋化因子受体(CXCR3)结合,可促进CD8'T细胞从血管迁移至表皮对黑素细胞(MC)产生特异性杀伤,从而导致白癜风的发生。该过程中,趋化因子既诱导 CTL促进MC凋亡,又能募集大量CTL产生更多IFN-y,IFN-γ继而通过上述过程发挥作用,形成正反馈循环。当机体受到外界刺激时,细胞因子与受体特异性结合,从而激活JAK蛋白使其发生磷酸化,磷酸化的JAK蛋白进一步活化STAT 蛋白,活化的 STAT 形成二聚体并暴露入核信号,进入细胞核的磷酸化 STAT 二聚体与DNA结合,并与共转录因子相互作用,调控特定基因的转录。JAK抑制剂可能通过抑制 IFN-y信号通路传导及其下游趋化因子的级联反应,减轻黑素细胞破坏,从而阻断白癜风的发生、发展。
3 JAK抑制剂的分类及特点
近年来开发了许多JAK抑制剂,根据不同作用靶点可以分为非选择性和选择性JAK 抑制剂。非选择性 JAK抑制剂可广泛性抑制JAK1-3和 TYK2，包括托法替布、芦可特尼和巴瑞替尼等,适用于多种自身免疫性疾病治疗。托法替布主要抑制JAKI/JAK3,目前国内广泛应用于类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、溃疡性结肠炎等;芦可替尼主要作用于JAK1/JAK2,被美国食品药品管理局(FDA)批准用于类风湿关节炎及银屑病关节炎、骨髓纤维化及真性红细胞增多症,其1.5%乳膏制剂被批准用于特应性皮炎和非节段型白癜风,这也是首个治疗白癜风的JAK抑制剂,可在1周内局部外用达60g或2周内达100g,白斑面积不超过10%的体表面积(BSA);巴瑞替尼可逆性的抑制JAK1/JAK2,目前在我国被批准应用于类风湿性关节炎、斑秃等。选择性JAK抑制剂可选择性地抑制某一种或多种JAK成员,包括乌帕替尼、阿布昔替尼、利特昔替尼等,乌帕替尼和阿布昔替尼主要抑制JAK1,而利特昔替尼作用于JAK3,因对其他成员的抑制作用较低而作用更精准,可减少不良事件的发生。目前,虽然这些JAK抑制剂在国内尚未得到应用于白癜风的批准,但近些年的一些临床研究和病例报告等都表明对白癜风有效。
4 JAK 抑制剂在白癜风中的临床应用进展
4.1 托法替布(tofacitinib)Craiglow等首次报道了1例泛发性白癜风患者,口服托法替布5mg(每日两次)治疗2个月后,面部和上肢复色明显。5个月后,前额和手几乎完全复色,其余受累区域显示部分复色。Aickara等亦观察到1例进展期白癜风患者,口服托法替布1个月后,上肢白斑部位出现了微弱的色素沉着斑,11个月后,面部和头皮几乎完全复色。另外,Mobasher等[]外用2%托法替布乳膏治疗16例白癜风患者后,有13例患者出现了复色,这表明局部外用托法替布乳膏也是一种稳妥有效的治疗选择。研究表明,暴露在阳光下或紫外线照射会使JAK抑制剂效果更佳。Xu等报道了1例进展期白癜风患者,口服托法替布联合联合窄谱中波紫外线(NB-UVB)光疗(每周两次),治疗6个月后,近75%的白斑出现复色,治疗1年后出现超过90%复色。同时，Fang等发现托法替布联合308 nm准分子光治疗白癜风患者均出现了复色,白癜风活动度评分(VES)平均降低 32.7%,这虽与先前的研究报道相比,所有患者都表现出至少2级色素沉着,但考虑到目前的研究报道存在样本量小、长期疗效不明确等问题,还需要进行长时间、大样本随机对照试验以进一步验证托法替布联合光疗选择的实际有效性。另外,Moore 等报道了一例同时伴有桥本甲状腺炎、银屑病以及关节炎等多种免疫疾病的进展期白癜风患者,口服托法替布5mg(每日两次)治疗19周后,其总体表面积(TBSA)由35%下降至10%,伴发的关节炎和牛皮癣、脱发等症状得到缓解,并观察到升高的TgAb 水平(3 IU/mL)恢复至正常(1IU/mL)。研究表明活动性白癜风可能与TgAb水平升高有关，这或许可以作为一种监测白癜风疾病活动的新型生物标志物。Scheinberg等亦报道了一例伴有关节炎的白癜风患者,口服托法替布5mg(每日两次),两种疾病都得到了显著改善,4个月的持续治疗后几乎完全康复。因此,笔者认为同时治疗多种免疫性皮肤病,既可以减少药物用量,又能避免多种药物联合治疗产生的副作用,是一种便利的选择。Olamiju等报道了1例4岁儿童节段型白癜风患者,使用2%托法替布乳膏联合光疗(每周三次),在6个月内快速实现了完全复色。Berbert等亦报道了1例17岁非节段型白癜风患者,使用2%托法替布乳膏联合光疗治疗9个月后,面部白斑部位出现显著色素沉着斑，仅出现轻微的红斑和短暂性痤疮不良事件。以上研究表明,2%托法替布乳膏在儿科患者中也能实现几乎完全复色,这为JAK抑制剂联合光疗治疗儿童白癜风提供了有效证据。然而,儿童和青少年的病例报告较少,需要更多的临床研究进一步确定托法替尼乳膏的理想剂量、最适宜人群、以及长期疗效和安全性。
4.2 芦可替尼(ruxolitinib)Harris等首次报道1例伴有斑秃(AA)的白癜风患者口服芦可替尼20mg(每天两次)治疗,20周后面部明显复色,由基线0.8%加到51%外用1.天报道了例非节段型联段白癜风患者,外用工品前可替尼乳(每天两次)济疗,数周后，眼睑白斑出现色素沉着斑。一项芦可特尼乳膏治疗白癜风的Ⅱ期随机对照试验可发现1.5%芦可替尼乳膏(每天两次)治疗组,在治疗第24周和52周时,分别有45%和58%的患者达到面部白癜风面积评分指数(F-VASI)50、30%和52%的患者达到F-VASI75,且第52周时,33%的患者达到-VASI90,这与1.5%芦可替尼乳膏每天一次.0.5%每天一次和0.15%每天一次相比效果更佳。随后进行的3期随机对照试验发现有52%的患者在1年后出现至少75%的面部色素沉着斑和至少50%的非面部色素沉着斑。这些发现得到了另一项研究的支持,该研究表明,大多数患者认为出现至少75%的面部色素沉着斑和至少50%的非面部色素沉着斑是治疗成功的指标。白癜风局部芦可替尼的作用机制评估[TRuE-VMOA](NCT04896385)、芦可替尼乳膏联合NB-UVB光疗治疗非节段型白癜风患者的疗效研究(NCT05247489)和芦可替尼乳膏治疗白癜风患者长期疗效和安全性评估(NCT04530344)等一系列临床研究正在进行,将为临床治疗白癜风提供更多的依据。
4.3巴瑞替尼(baricitinih)2020年,Mumford等首次报道了1例口服巴瑞替尼出现白癜风复色的病例，患者服用托法替布5mg(每天两次).5个月后症状改善不佳,随后改用巴瑞替尼4mg(每天一次)治疗8个月后双手和前臂几乎完全复色。这表明使用同类JAK抑制剂治疗失败的白癜风患者,用巴瑞替尼替代治疗或许是一种有效的治疗策略。李子航等报道了8例进展期白癜风患者,用巴瑞替尼治疗3个月和6个月后,显效率分别为35.3%、55.9%,面颈部总有效率(83.3%)显著高于肢端(47.2%),这表明治疗时间和发病部位的不同可能会影响JAK抑制剂的疗效。Li等报道了2例白癜风患者口服巴瑞替尼联合NB-UVB光疗后明显复色的病例,均口服巴瑞替尼2mg(每天两次)联合 NB-UVB光疗(每周两次)治疗6个月和8个月后,患者的躯干及四肢明显复色,均耐受性良好,无不良反应。然而,现有的临床数据有限,未来还需要在大量人群中进行随机对照试验以进一步验证巴瑞替尼在白癜风治疗中的疗效和安全性。为此,一项巴瑞替尼联合光疗对成人非节段型进展性白癜风的随机、双盲、前瞻性的Ⅱ期研究正在进行(NCT04822584)。
4.4帕替尼(upadacitinib) Pan等报道了1例进展期白癜风合并特应性皮炎(AD)的患者,给予乌帕替尼15mg(每日一次)联合克立硼罗治疗白斑和皮炎,同时加强皮肤护理。治疗1个月后,白斑稳定，4个月后,其脸部和颈部白斑有近90%的色素沉着，胸部色素沉着60%,四肢出现微弱色素沉着,AD的瘙痒在治疗后24小时内消失，病变显着改善。在治疗期间,仅出现痤疮加重,局部用药后缓解,无其他不良事件发生,这表明乌帕替尼对AD 和白癜风均有较好的疗效,可作为两种疾病并存的首选治疗方案。Su等”评估了乌帕替尼单药治疗难治性白癜风患者的有效性和安全性,该研究纳人了既往系统应用糖皮质激素、钙调神经磷酸酶抑制剂、光疗失败的12例患者,给予乌帕替尼15mg(每日一次),治疗16周后，发现白癜风面积严重程度指数(VASI)较基线时平均改善38.65%,面部平均复色率为51.4%,上肢和躯干为44.6%,而肢端为16.8%,面部较肢端相比改善更明显,且未发现复色率与性别、年龄、病程之间的相关性,但仍需要更大样本量的进一步研究来确定乌帕替尼治疔白癜风的疗效和安全性。随后,一项关于乌帕替尼治疗非节段型白癜风的随机、双盲、对照III期临床试验启动,该研究拟纳入540例12岁及以上非节段型白癜风(NSV)患者(NCT06118411)。
4.5利特昔替尼(ritlecitinib)一项关于利特昔替尼治疗活动性非节段型白癜风的Ib期临床试验达到了主要终点,并显著且持续改善了患者的全身和面部复色。即到第24周时,利特昔替尼50mg组的F-VASI组相对于基线百分比的变化明显大于安慰剂组,且在第24周时达到F-VASI75的患者比例也显著高于安慰剂组,此外,第28周后,改善速度加快,耐受性良好;另外,关于利特昔替尼口服胶囊治疗成人和青少年活动性和稳定性白癜风的52周临床试验(III期)(NCT05583526)正在进行以进一步评估其疗效和安全性。
5 JAK抑制剂在白癜风中的安全性
由于非选择性JAK抑制剂能广泛性的抑制JAK1-3和TYK2,可能导致副作用和毒性反应。目前,临床上常见的不良反应包括上呼吸道感染、应用部位痤疮、瘙痒、鼻咽炎、腹泻、高血压、和血脂异常等;严重的不良反应包括带状疱疹和结核病等各种潜伏感染重新发作,以及发生机会性感染的可能性较高,如念珠菌病;罕见的不良反应包括严重感染、死亡、重大心血管不良事件、淋巴瘤或其他恶性肿瘤和血栓形成的风险等。另有研究表明高剂量的托法替布和巴瑞替尼会增加深静脉血栓和肺血栓的风险。但还没有报道任何重大心血管不良事件的相关风险。芦可替尼乳膏的安全性回顾数据表明,没有与口服JAK抑制剂的等级警告相关的严重不良事件的报告,总体耐受性良好,无明显的全身性不良事件,且应用部位反应发生率低。然而,JAK抑制剂治疗白癜风尚处于临床试验阶段,所以在临床使用过程中应充分告知患者存在的风险并取得知情同意。为避免使用JAK抑制剂时诱发感染的风险,建议在使用之前接种免疫疫苗,有活动性感染时中止治疗:建议避免在年龄>50岁、既往静脉血栓栓塞、高凝状态、吸烟、心血管疾病、近期创伤或手术等存在血凝障碍的患者中使用JAK抑制剂以防增加患者发生血栓栓塞或主要心血管不良事件的风险;还应避免或特别谨慎地在有癌症病史患者中使用;此外,在应用JAK抑制剂之前对患者进行临床疾病筛查和在应用期间的持续监测至关重要,应在治疗前、治疗后1个月以及此后每3个月应复查全血细胞计数、血清肌酐、肝功能、空腹血脂、感染指标等,此外,还应每年定期筛查结核病、肿瘤。
6 小结
白癜风是一种以皮肤或黏膜色素脱失为表现的慢性自身免疫性疾病,给患者的身心带来了巨大的心理负担。临床治疗药物多样,但都疗效欠佳。基于JAK-STAT 信号通路的JAK抑制剂对白癜风的治疗已显示出切实的疗效,尤其是当传统治疗失败时,可以作为一种替代治疗选择。虽然该药物报告的临床毒性远低于快速改善病变的能力,但也存在停药后易复发、依从性差、长期疗效数据有限以及治疗成本较高等问题。未来还有必要加强临床研究,可以根据剂量、治疗持续时间、JAK抑制亚型和疾病类型等来量化这些风险,以进一步明确JAK抑制剂治疗白癜风的长期疗效性和安全性,探索出JAK抑制剂不同用药方案以减少疾病复发,避免严重不良反应,指导临床合理用药
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