贺楷乔 李舒丽 李柏樟 刘玲 李春英
【摘要】 目的 分析白癜风光疗复色模式的影响因素。方法 回顾性收集2013年6月至2022年5月于空军军医大学西京皮肤医院接受308 nm准分子激光或308 nm准分子光治疗的白癜风患者临床资料，治疗频率为3次/周，每治疗5次根据临床皮损照片评估。采用χ2检验或Fisher确切概率法分析不同临床特征与白癜风复色模式之间的关联。结果 共纳入223例白癜风患者，包括男109例（48.9%），女114例（51.1%），年龄［M（Q1，Q3）］为20（10，28）岁。170例（76.2%）采用308 nm准分子激光治疗，53例（23.8%）采用308 nm准分子光治疗。所有病例复色模式为毛囊周围型63例（28.3%），皮损边缘型97例（43.5%），弥漫型36例（16.1%），混合型27例（12.1%）。分析不同临床特征与白癜风复色模式之间的关联显示，不同性别和不同Fitzpatrick皮肤分型的白癜风患者复色模式差异无统计学意义（均P > 0.05）； ≤ 12岁的儿童患者（χ2 = 7.71，P = 0.005）、进展期患者（χ2 = 4.59，P = 0.030）和未伴发白色毛发的皮损区域（χ2 = 6.75，P = 0.009）更容易发生弥漫型复色模式；节段型白癜风患者更容易发生混合型复色模式（χ2 = 11.76，P = 0.001）；面颈部（χ2 = 15.82，P＜0.001）和肢端（χ2 = 11.85，P = 0.001）皮损更容易发生边缘型复色模式；稳定期患者（χ2 = 4.70，P = 0.030）、躯干皮损较面颈部（χ2 = 13.73，P＜0.001）和肢端（χ2 = 5.49，P = 0.035）更容易发生毛囊周围型复色模式；在308 nm准分子激光治疗后出现皮损边缘型复色（χ2 = 12.30，P＜0.001）和弥漫型复色（χ2 = 5.64，P = 0.018）的比例更高，而308 nm准分子光治疗后出现毛囊周围型复色（χ2 = 7.87，P = 0.005）和混合型复色（χ2 = 17.13，P＜0.001）的比例更高。结论 白癜风患者的年龄、临床分型、临床分期、伴发白色毛发情况、皮损部位、光疗方式是白癜风复色模式的影响因素。
关键词: 白癜风, 光疗法, 复色模式, 影响因素, 308 nm准分子激光, 308 nm准分子光
【Abstract】 Objective To analyze factors influencing repigmentation patterns in patients with vitiligo treated with phototherapy. Methods Clinical data were retrospectively collected from patients with vitiligo treated with 308-nm excimer laser or 308-nm excimer lamp at the Department of Dermatology, Xijing Hospital, Air Force Medical University from June 2013 to May 2022. The treatment frequency was thrice weekly, and skin lesions were evaluated via photographs once every 5 sessions of phototherapy. Chi-square test or Fisher′s exact test was used to analyze associations between clinical characteristics and vitiligo repigmentation patterns. Results A total of 223 patients with vitiligo were included in this study, including 109 males （48.9%） and 114 females （51.1%）, and their ages （M ［Q1, Q3］） were 20 （10, 28） years. Among the 223 patients, 170 （76.2%） were treated with 308-nm excimer laser, and 53 （23.8%） with 308-nm excimer lamp. The repigmentation patterns included the perifollicular pattern in 63 cases （28.3%）, marginal pattern in 97 （43.5%）, diffuse pattern in 36 （16.1%）, and mixed pattern in 27 （12.1%）. Analysis of the associations between clinical characteristics and vitiligo repigmentation patterns showed no significant differences in the repigmentation patterns among vitiligo patients of different genders or different Fitzpatrick skin types （both P > 0.05）; however, the diffuse repigmentation pattern more frequently occurred in the patients aged ≤ 12 years compared with those aged > 12 years （χ2 = 7.71, P = 0.005）, in the patients with vitiligo in the progressive stage compared with those in the stable stage （χ2 = 4.59, P = 0.030）, and in lesions without white hair compared with those with white hair （χ2 = 6.75, P = 0.009）; the mixed repigmentation pattern more frequently occurred in the patients with segmental vitiligo compared with those with non-segmental vitiligo （χ2 = 11.76, P = 0.001）; the marginal repigmentation pattern more frequently occurred in lesions on the face and neck （χ2 = 15.82, P＜0.001） and extremities （χ2 = 11.85, P = 0.001） compared with lesions on the trunk; the perifollicular repigmentation pattern more frequently occurred in the patients with stable vitiligo compared with those with progressive vitiligo （χ2 = 4.70, P = 0.030）, and in skin lesions on the trunk compared with those on face and neck （χ2 = 13.73, P < 0.001） and extremities （χ2 = 5.49, P = 0.035）; after 308-nm excimer laser treatment, the proportions of patients with the marginal repigmentation pattern （χ2 = 12.30, P < 0.001） and those with the diffuse repigmentation pattern （χ2 = 5.64, P = 0.018） were significantly higher than those after 308-nm excimer lamp treatment, while the proportions of patients with the perifollicular repigmentation pattern （χ2 = 7.87, P = 0.005） and those with the mixed repigmentation pattern （χ2 = 17.13, P < 0.001） were significantly higher after 308-nm excimer lamp treatment than those after 308-nm excimer laser treatment. Conclusion Patients′ age, clinical types and stages of vitiligo, presence or absence of concomitant white hair, skin lesion sites, and phototherapy modalities were factors influencing the repigmentation patterns of vitiligo.
Key words: Vitiligo, Phototherapy, Repigmentation pattern, Influencing factors, 308-nm Excimer laser, 308-nm Excimer lamp
白癜风是以皮肤黏膜白斑为主要表现的常见皮肤病,目前发病机制不清,治疗疗效欠佳。有研究显示,白癜风存在多种复色模式,对不同复色模式的研究和分析可能揭示不同治疗方式的起效机制及促进复色的黑色素细胞来源[1。目前国际公认的白癜风复色模式包括毛囊周围型、皮损边缘型、弥漫型以及混合型四种[2]。近年来,临床研究显示,治疗方式、患者年龄、白癜风临床分型以及皮损部位等临床特征与白癜风复色模式之间存在一定相关性[13],但因样本量较小、治疗方式众多等混杂因素的影响,导致既往研究具有一定局限性。本研究中,我们将对光疗后白癜风复色模式进行回顾性临床研究,以进一步明确白癜风光疗复色模式的影响因素。
对象与方法
一、研究对象
回顾性收集2013年6月至2022年5月期间于空军军医大学西京皮肤医院接受308nm准分子激光或 308 nm准分子光治疗的白癜风患者临床资料。本研究经空军军医大学西京医院伦理委员会审核批准实施(批件号:KY20222324-C-1),并遵循《赫尔辛基宣言》。患者的所有相关资料均得到严格保密。
1.纳入标准:①确诊为白癜风;②至少接受连续12次308 nm准分子激光或308 nm准分子光治疗;③有基线皮损照片和连续拍摄的随访照片资料。
2.排除标准:①临床基线情况不明;②存在多个皮损位于身体不同部位;③在光疗前4周及光疗期间接受系统糖皮质激素、局部外用糖皮质激素和/或钙调磷酸酶抑制剂治疗;④皮损复色模式无法确定。
二、方法
在这项回顾性队列研究中,首先在西京皮肤医院信息查询系统中收集患者的临床资料和皮损照片等资料,随后筛选并确定符合纳入标准的研究对象,筛选流程如图1所示。
1.白癜风复色模式的评估及定义:分别由两位皮肤科医师对比皮损基线照片与随访照片的复色情况,以确定白斑复色模式,有分歧的照片资料将由第3位皮肤科医师评估。4种复色模式的定义如下[2]:①毛囊周围型:以毛囊为中心的色素岛逐渐向周围复色;②皮损边缘型:从白斑边缘逐渐向白斑中央收缩的复色;③弥漫型:白斑皮损区域发生均一色素沉着;④混合型:同时存在2种及以上复色模式的情况。
2.治疗方法:患者既往接受308 nm准分子激光(美国PhotoMedex公司)或308 nm准分子光(日本USHIO牛尾公司)治疗,治疗频率为3次/周。两种光疗方式的治疗剂量:≥16岁男性患者初始剂量为200mJ,女性和<16岁男性患者为150 mJ;后续治疗剂量在前次的基础上每次增加10%~20%，如果发生红斑或水疱,暂时中止治疗1~2次,直至红斑水疱消退。部分患者同时接受免疫调节剂(如胸腺肽肠溶片、转移因子胶囊或复方甘草酸苷片)以及白净颗粒(本院自制中成药)治疗。每治疗5次后,下次就诊治疗前医务人员使用Canon EOS600D数码相机记录患者皮损复色情况,每次拍摄时患者体位、拍摄背景、曝光度等条件均保持一致。
3.统计学分析:数据分析使用SPSS26软件。连续型变量根据其正态性检验结果用x±s或 M(Qt,Qз)描述,分类变量使用频数(百分数)统计描述。对于RxC列联表资料,根据样本量和最小理论值,使用Pearsonx检验、连续校正x检验或 Fisher确切概率法。P<0.05认为差异有统计学意义。
结 果
一、患者基线资料
共223例白癜风患者纳入本研究,包括男109例(48.9%),女114例(51.1%),年龄[M(Q\,Qз)]为20(10,28)岁。根据年龄分组，≤12岁儿童白癜风患者68例(30.5%),>12岁青少年及成人白癜风患者 155 例(69.5%)。本研究所涉及到的Fitzpatrick皮肤分型包括Ⅱ型59例(26.5%)、Ⅲ型114例(51.1%)和IV型50例(22.2%),均为亚洲人最常见的肤色类型。170例(76.2%)采用了308 nm准分子激光治疗,53例(23.8%)采用308nm准分子光治疗。节段型15例(6.7%),非节段型208例(93.3%);活动期100例(44.8%),稳定期123例(55.2%);伴发白毛/白发174例(44.8%),不伴发白毛/白发49例(55.2%);皮损位于面颈部149例(66.8%),躯干 54例(24.2%),四肢13 例(5.8%),肢端7例(3.2%)。
二、不同临床特征的白癜风复色模式类型
223例白癜风患者复色模式的总体分布情况如下:毛囊周围型63例(28.3%)(图2A、2B),皮损边缘型97例(43.5%)(图2C、2D),弥漫型36例(16.1%)(图2E、2F),混合型27例(12.1%)(图2G、2H)。不同性别、不同Fitzpatrick皮肤分型之间的复色模式类型差异无统计学意义(均P>0.05),而不同年龄、不同分型、不同分期、是否伴发白色毛发、不同身体部位、不同光疗方式之间的复色模式差异有统计学意义(均P<0.05),见表1。
进一步两两比较显示,弥漫型复色模式在≤12岁儿童患者中所占的比例高于>12岁的青少年和成人患者(x=7.71,P=0.005)。混合型复色模式在节段型白癜风患者中所占的比例高于非节段型(x=11.76,P=0.001)。弥漫型复色模式在进展期中所占的比例高于稳定期(x=4.59,P=0.030)，而毛囊周围型复色模式在稳定期中所占的比例高于进展期(x=4.70,P=0.030)。与伴发白色毛发的皮损区域相比,弥漫型复色模式在未伴发白色毛发的皮损区域更常见(x=6.75,P= 0.009)。皮损边缘型复色模式在面颈部(x=15.82,P<0.001)和肢端(x=11.85,P=0.001)皮损中所占的比例高于躯干部位;毛囊周围型复色模式在躯干皮损中所占的比例高于面颈部(x=13.73,P<0.001)和肢端(x=5.49,P=0.035)。此外,在308nm准分子激光治疗后出现皮损边缘型复色(x=12.30,P<0.001)和弥漫型复色(x=5.64,P= 0.018)的比例高于308 nm准分子光治疗后;而308nm准分子光治疗后出现毛囊周围型复色(x=7.87,P=0.005)和混合型复色(x=17.13,P<0.001)的比例高于308 nm准分子激光治疗后。两组接受不同类型光疗的患者在年龄、分型、分期、皮损部位分布等方面的差异均无统计学意义(P>0.05),见表2。
讨论
白癜风是临床最常见的色素脱失性皮肤病，“易诊难治”是其显著特征。近年来,越来越多的学者开始关注白癜风的复色模式,认为复色模式的研究对于复色机制的理解至关重要,并逐渐将复色模式作为一些临床研究观察的结局指标之一。本研究回顾性分析了223例光疗后白癜风的复色模式，并进一步分析了不同临床特征与白癜 风复色模式之间的关系。
既往研究发现,毛囊周围型是最常见的复色模式,而本研究中最多见的复色模式是皮损边缘型,这可能是由于我们纳入分析的白癜风皮损大部分位于面颈部,此前有3项研究一致发现面颈部白斑更易发生边缘型复色。此外,我们的研究尚未发现患者性别和Fitzpatrick皮肤分型与白癜风复色模式存在相关性,可能由于肤色的深浅差异主要由黑素小体的大小、数量、聚集方式以及分布的变化引起,而黑色素细胞的数量通常保持相对恒定，因此发生在不同性别和不同肤色患者中的白癜风本质上无明显差别。Gan等发现儿童白癜风患者中最常见的复色模式为混合型,其中主要以毛囊周围型和边缘型两种组合为主,并认为这可能是由于儿童患者的年龄较小,其毛囊、毛囊间表皮以及皮损周围未脱色的皮肤中存在活性较强且数量丰富的黑色素细胞,在药物等治疗因素的刺激下便可动员多种来源的黑色素细胞,由此诱导混合型复色。然而,既往未有研究直接比较儿童与成人患者之间白癜风复色模式的差异。我们分析比较二者之间的复色模式类型差异,结果显示,弥漫型复色在≤12岁儿童患者中比例显著高于>12岁青少年和成人患者。上述研究结果的差异可能是因为两项研究中白癜风的治疗方式、皮损观察时间等不同。
本研究还显示,混合型复色模式在节段型白癜风患者中的比例显著高于非节段型白癜风,此结果与Gan 等研究结果一致。我们推测这可能是由于节段型白癜风与非节段型白癜风发病机制的不同所造成的差异。体细胞嵌合理论是节段型白癜风发病机制较为合理的假说之一,嵌合体黑色素细胞基因缺陷可导致皮损中异常的黑色素细胞受到细胞毒性T细胞的攻击而发生凋亡。我们推测有效的治疗或许可激活白斑中残存的、不同来源的黑色素细胞储备,因此节段型白癜风患者较非节段型白癜风患者多发生弥漫型复色。
在白癜风活动性方面,我们发现毛囊周围型复色更易出现在稳定期,而弥漫型复色更多见于活动期,这一结果与Yang等"的发现一致。鲁功荣和许爱娥发现,在皮肤镜下进展期皮损多为乳白色背景,而稳定期白癜风多为瓷白色背景。上述结果提示,进展期皮损为不完全脱色,其白斑中仍有存活的黑色素细胞,光疗或药物等刺激可以重新激活这些受损的黑色素细胞,因而诱发的复色模式多为弥漫型。
临床经验认为,一旦皮损部位的毛发变白,将预示着储存于毛囊中的黑素干细胞功能丧失,光疗或药物治疗均难以复色9]。兰应华等4研究发现，白发区主要出现皮损边缘型复色,而非白发区主要出现毛囊周围型复色。我们的研究显示,弥漫型复色在非白毛/白发皮损区出现的比例显著高于皮损区伴白毛/白发者。本研究结果显示白斑区伴白毛/白发者的复色模式大多为皮损边缘型(97例，43.5%),而伴与不伴白毛/白发者之间出现毛囊周围型复色的比例相近,这与传统认为的皮损伴白发者难以出现毛囊周围型复色模式不同,提示在积极的光疗下,伴白毛/白发者仍有复色希望。未来,我们还需要进一步扩大样本量,在均衡其他混杂因素影响后继续研究。
此外,本研究证实了皮损部位对于白癜风复色模式也有一定影响。我们发现躯干部位皮损多表现为毛囊周围型复色,面颈部皮损多表现为边缘型复色,而肢端皮损的复色模式多为边缘型。Yang等"和兰应华等4均发现面部皮损的复色模式多为皮损边缘型,以及躯干部位皮损的复色模式主要为毛囊周围型,与我们的研究结果一致。然而,与皮肤局部细微解剖有关的研究显示,黑色素细胞密度在面颈部最高,其次为上肢、下肢以及躯干;毛囊密度最高的解剖部位也为面颈部,其次是躯干、上肢和下肢。因此,除了黑色素细胞密度和毛囊密度,目前仍不清楚是何种原因造成不同皮肤解剖部位之间复色模式类型的不同,需要进一步在分子水平研究。
有趣的是,我们的研究首次发现经308nm准分子激光和308nm准分子光治疗后皮损复色模式间存在明显差异,表现为308nm准分子激光治疗诱导的复色模式以皮损边缘型和弥漫型为主,而308 nm准分子光治疗的复色模式以毛囊周围型和混合型为主。针对这一结果,我们进一步分析了这两组患者在年龄、疾病分型、疾病分期、皮损部位等方面的分布,差异并无统计学意义。既往研究显示,这两种光疗方式在疗效和不良反应方面并无差别"。这两种光疗方式的差异主要存在于出光方式、光斑面积、耗材和能量损失这4个方面,而二者的发光介质、作用机制以及对皮肤的穿透深度方面基本一致。造成两种光疗方法皮损复色模式差异的原因可能与两组样本量相差较大或其他因素有关。
此外,本研究还存在一些局限性。首先,我们的样本量相对不足,可能对结果解释的客观性造成一定影响。其次,基于回顾性研究的性质,我们的研究结果无法证明白癜风患者的临床特征与其复色模式之间的因果关系,未来还需要大样本量的前瞻性研究来验证。
在本回顾性研究中,我们观察了光疗治疗白癜风的临床复色模式,并进一步分析了不同临床特征与白癜风复色模式之间的关联,发现患者年龄、白癜风临床分型、临床分期、皮损处伴发白毛/白发、皮损部位以及光疗方式6个特征影响白癜风的复色模式。未来我们将进一步研究白癜风复色模式的影响因素和相关机制,或可帮助发现不同临床特征下可用的黑色素细胞储备,对白癜风复色机制的理解有重要意义。
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