李春英 陈健儒 李舒丽
空军军医大学西京皮肤医院，西安 710032
通信作者：李春英，Email：lichying@fmmu.edu.cn
【摘要】 本文结合最新的白癜风基础研究成果，探讨了糖代谢、脂质代谢、氨基酸代谢和肠道菌群代谢重塑对于白癜风发病机制的意义，尝试描绘白癜风代谢重塑的全景图，并讨论在未来的基础研究中辩证统一地把握多种代谢途径的相互串扰和从整体角度思考多种代谢途径重塑在个体白癜风发病中作用机制的重要性，以期促进对白癜风发病的认识和发掘潜在的治疗手段。
关键词:白癜风,?黑素细胞,?代谢重塑,?糖代谢,?脂质代谢,?氨基酸代谢,?肠道菌群代谢
基金项目：国家自然科学基金数学天元基金—琶洲实验室（黄埔）“数学与医疗健康交叉重点专项”（PZLABHP-02-2023K0605）；国家自然科学基金（12126606）；空军军医大学领航行动翱翔计划项目（AXJHLSL）
DOI：10.35541/cjd.20230259
【Abstract】 Based on the results of the latest basic research on vitiligo, this article elucidates the significance of reconfiguration of glucose metabolism, lipid metabolism, amino acid metabolism, and metabolism of gut microbiota in the pathogenesis of vitiligo, attempts to delineate a panoramic picture of metabolic reconfiguration in vitiligo, and discusses the importance of dialectically and uniformly grasping the crosstalk between multiple metabolic pathways, and of thinking about the mechanisms of action of multiple metabolic pathway reconfiguration in the occurrence of vitiligo in individuals from a holistic perspective in future basic studies, in order to promote the understanding of the vitiligo pathogenesis and explore potential treatment methods for vitiligo.
Key words Vitiligo,?Melanocytes,?Metabolic reconfiguration,?Glucose metabolism,?Lipid metabolism,?Amino acid metabolism,?Metabolism of gut microbiota
Fund programs: National Natural Science Foundation of China,R&D Project of Pazhou Lab(Huangpu) under Grant (PZLABHP -02 - 2023K0605);National Natural Science Foundation of China(12126606); Soaring Program for Navigation Action of Air Force Medical University (AXJHLSL)
DOI: 10.35541/cjd.20230259
白癜风是一种自身免疫性皮肤病,主要表现为皮肤和黏膜白斑,易诊难治,极大地影响患者生活质量。白癜风发病机制复杂,学界尚未就其发病原因形成共识。在白癜风的相关研究中,无论是患者外周血、皮损处细胞、粪便,还是白癜风模型小鼠，均发现存在代谢重塑现象,即代谢酶、上游信号分子和下游代谢产物的广泛性、持久性改变。本文旨在评述白癜风相关基础研究的新进展,试图基于此描绘白癜风代谢重塑图景,并展望潜在的治疗靶点和未来可能的研究方向。
一、糖代谢
糖代谢是生物代谢中至关重要的一环,主要保证细胞具有充足的能量来完成一系列生命活动。在稳态条件下,糖代谢受到严密的调控,从而确保细胞功能有序执行。然而在白癜风等稳态失衡环境中发生糖代谢重塑,即代谢发生的场所、调控代谢的重要酶类和代谢发生的理化环境均发生扰动，导致代谢流改变,表现为能量供给异常。
白癜风黑色素细胞的异常表现主要为功能失调和细胞损伤。生理状态下,黑色素细胞需消耗大量能量以完成细胞功能，如黑素合成。有研究表明，白癜风患者黑色素细胞葡萄糖消耗量明显增加,调控腺苷三磷酸(adenosine triphosphate , ATP)产生的线粒体电子传递链中多个关键代谢酶活性补偿性上调，但由于线粒体膜脂质构成异常导致严重的质子漏,即质子不通过ATP合成酶复合体进行 ATP合成,而是直接通过线粒体内膜回到基质的过程,其结果是贮存在质子电化学势能中的自由能消耗"",因此无法有效、足量合成ATP,故白癜风患者黑色素细胞中的黑素合成量显著低于健康对照[2]。黑色素细胞能量匮乏可能是白癜风黑色素细胞黑素合成抑制的重要成因,但线粒体异常导致质子漏的机制尚不清楚。此外,白癜风黑色素细胞也表现出核因子E2相关因子2(nuclear factor-E2- related factor 2,Nrf2)缺陷导致的抗氧化应激功能衰退[3],而质子漏可减轻细胞氧化应激状态[4]。那么,质子漏是否是白癜风黑色素细胞在氧化应激状态下的一种补偿机制仍有待研究。同时，白癜风黑色素细胞线粒体亦存在明显的电子逃逸现象,其与质子漏的相互作用机制亟待阐明。
除黑色素细胞外,白癜风角质形成细胞也存在糖代谢重塑。Kovacs等[5研究表明,白癜风患者角质形成细胞表现出线粒体转录因子A调控下的 ATP合成水平下降,且细胞中糖酵解相关酶类活性补偿性升高,此种能量匮乏状态导致角质形成细胞正常分化和角化受限。尽管上述研究者们认为角质形成细胞无法正常分化和角化导致其更易释放 C-X-C基序趋化因子10和白细胞介素(interleukin， IL)-1β等因子,但后续实验并未严谨证明这一点。因此,白癜风角质形成细胞能量匮乏对其与黑色素细胞的相互作用、黑色素细胞外微环境的影响以及对免疫稳态的作用仍需进一步研究。CD8+T细胞是导致白癜风黑色素细胞免疫损伤的重要环节,糖代谢为CD8+T细胞发挥其杀伤作用提供能量基础。静息态T细胞代谢需求较低，而激活后的CD8+T细胞氧化磷酸化水平升高，其糖酵解速率亦逐步增强;完全分化的CD8+T细胞则同时利用高水平糖酵解和氧化磷酸化来满足其能量需求。既往研究表明,白癜风患者CD8+T细胞呈过度活化状态[6],此状态极有可能为糖代谢异常改变所支撑。未来研究仍需进一步阐明代谢调节剂靶向调控白癜风CD8+T细胞功能的具体分子机制,并探索其临床应用效果。
综上所述,黑色素细胞和角质形成细胞均发生糖代谢重塑,结合二者在皮肤组织中的毗邻关系，我们推测可能是皮肤局部微环境中某种或某些组分(如活性氧簇等无机物、代谢物或细胞因子)的异常导致二者同时发生能量匮乏,但其中具体分子机制仍不清楚。另外,黑色素细胞和角质形成细胞糖代谢重塑除影响黑素合成外,是否以其他机制耦合于白癜风的发病过程仍需通过进一步的多组学测序来阐明,而通过线粒体输送等线粒体正常化手段有望纠正这一异常代谢。与黑色素细胞和角质形成细胞相反,白癜风CD8+T细胞表现出异常增强的线粒体代谢和糖酵解,这可能对白癜风治疗更有提示意义,即通过靶向干预CD8+T细胞代谢纠正其异常激活状态,从而抑制白癜风进展。
二、脂质代谢
脂类包括脂肪、磷脂、糖脂、胆固醇等多种分子,是构成细胞的重要成分,并参与细胞功能、信号转导、免疫反应和物质运输等一系列重要的生命活动。脂类的异常代谢可以引起炎症、应激、胰岛素抵抗、细胞异常活化等,在病理状态下广泛参与了各种疾病的发病。先前已有研究提出了白癜风可能与异常脂质代谢有关。例如,有研究证明白癜风患者高密度脂蛋白水平显著低于健康对照组”。目前,一系列高通量测序已基本确定白癜风患者存在脂质代谢重塑。Tang等[8]发现,相比于健康对照,白癜风患者表皮转录组中差异表达基因富集于脂肪酶结合途径、亚麻酸代谢途径、α亚麻酸代谢途径和超长链脂肪酸代谢等脂质代谢相关途径,且调控α亚麻酸产生的关键分子脂肪酸去饱和酶1在白癜风皮损中低表达,这一结果与Ye等[回关于白癜风患者外周血代谢组学的结果相互印证,即白癜风患者体内a亚麻酸水平明显低于健康对照,且补充α亚麻酸有助于抑制白癜风CD8+T细胞异常活化。近年的代谢组学研究已发现,白癜风患者体内存在多种异常表达的脂类物质,但对这些物质参与白癜风发病的研究鲜见。位瑞淼等”指出,皮肤脂质代谢异常是炎症性皮肤病发病的关键因素。脂质代谢与炎症和免疫反应的发生息息相关,如介导白癜风复发的关键细胞亚群--CD8+组织驻留记忆T细胞得以在皮肤中长期存活的一个关键原因就是其依赖游离脂肪酸生存[11-12]。因此,未来关于白癜风脂代谢重塑的研究更应聚焦于已筛选出的异常表达脂质在白癜风固有免疫和适应性免疫中发挥的作用和具体分子机制,寻求可用于向临床转化的新靶点。
三、氨基酸代谢
氨基酸是合成蛋白质的基本单元和细胞内能量的重要来源,参与免疫反应、细胞增殖等多种细胞行为,其代谢重塑在多种自身免疫病和肿瘤中均发挥重要作用[13-14]。白癜风领域内,氨基酸相关研究已有较多成果,但多集中于通过高通量技术分析患者与健康对照体内氨基酸水平的差异,而对差异表达氨基酸在白癜风发病中的具体分子机制鲜有研究。
同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)在白癜风发病中的作用研究相对较多。全基因组关联分析研究表明,编码调控Hcy代谢的亚甲基四氢叶酸还原酶的基因MTHFR是白癜风易感基因(5),且活动期白癜风患者外周血Hcy水平显著高于健康对照[16-17]。进一步机制研究提示,高浓度Hcy不仅加剧黑色素细胞氧化应激损伤，促进IL-6产生,进一步导致自身免疫激活[18],还可通过诱导内质网应激抑制黑素合成,促进黑色素细胞凋亡。而补充叶酸可有效降低体内Hcy水平,并减少Hcy对黑色素细胞造成的上述不利影响19。最新研究表明,Hcy可通过修饰蛋白质，即同型半胱氨酸化(homocysteinylation)参与多种疾病的发病;具体而言,Hcy可在非酶促条件下不可逆地结合蛋白质，诱导蛋白质交联、聚集,并破坏蛋白质结构,导致其易受氧化应激损伤[20]。故同型半胱氨酸化对黑色素细胞、角质形成细胞功能的影响及其对黑色素细胞特异性免疫应答的作用仍需进一步明确。
组学研究亦显示,精氨酸、脯氨酸和甘氨酸等多种氨基酸在白癜风患者体内水平异常”。脯氨酸在泛发性白癜风患者外周血中高表达,而脯氨酸对细胞具有较强的保护作用,可有效清除细胞内活性氧”。因此，白癜风患者体内脯氨酸水平较高可能是机体抗氧化应激的补偿性机制。甘氨酸作为兼具抗氧化和抗炎功能的氨基酸,在白癜风患者外周血中的水平显著低于健康对照[21],因此我们推测外源性补充甘氨酸可能缓解白癜风进展,但仍需进一步通过动物模型验证。最后,精氨酸在白癜风患者体内水平较低,其可通过产生一氧化氮促进巨噬细胞M1型极化,同时精氨酸也是M2型巨噬细胞的重要代谢底物[22]。因此,精氨酸在维持巨噬细胞稳态中发挥较为重要的作用,但其在适应性免疫中的相关机制研究较少,亦未见其在白癜风发病中的作用及分子机制的报道。
综上所述,白癜风患者体内虽然多种氨基酸水平与健康对照有明显差异,但相关研究较少。值得注意的是,虽然存在氨基酸差异表达,但其水平仍基本在正常范围内,提示白癜风发病中氨基酸代谢重塑可能不会引起较为强烈的细胞毒性作用或营养匮乏,而更可能通过蛋白质修饰、信号转导等途径参与发病。此外,氨基酸代谢重塑极可能有调控氨基酸代谢的酶类参与,而相关酶往往具有除调控氨基酸代谢之外的多重功能,所以探索氨基酸代谢上游酶类参与白癜风发病的作用和机制亦有较大价值。
四、肠道菌群代谢
肠道菌群在维持机体正常功能中发挥重要作用,人体细菌和细胞数量比为(1~1.3):1[”)。肠道菌群失调参与多种疾病的发病,而代谢产物是肠道菌群调控宿主生理功能、维持机体稳态的关键途径。既往研究表明,白癜风患者发生以肠道菌群改变为主导的菌群代谢重塑[24]。具体而言,白癜风患者与健康对照的肠道菌群a和β多样性均有明显差异,同时二者外周血中菌群代谢产物亦存在明显差异,且这种代谢物差异与肠道菌群差异存在较强的相关性,提示肠道菌群可能通过代谢产物参与白癜风发病;肠道菌群指标可与外周血代谢物联合形成预测模型并以较高的准确率拟合白癜风病程也为这一观点提供佐证[24)。但菌群代谢重塑导致白癜风发病的作用和具体分子机制仍有待阐明。Le Poole 教授[25)认为白癜风患者体内高水平氧化应激可能修饰代谢物,形成新的可激活免疫反应的配体物质,导致对黑色素细胞的交叉反应;这些代谢物亦可作用于表皮常驻细胞并促进其释放细胞因子，干扰免疫微环境,但具体机制需要进一步研究。
五、小结
以上虽不能完整展现白癜风代谢重塑现象的所有研究,但可从中管窥白癜风代谢重塑广泛发生于机体的宏观系统和细胞的微观结构。在未来的白癜风发病机制研究中,不仅要着眼于探索某一种代谢重塑的潜在治疗靶点及可能治疗手段,还应着重思考下列问题:①多方面的代谢重塑之间是否存在相互串扰,能否通过纠正其中某种关键代谢途径来恢复多方面代谢平衡?②应辩证统一地思考目前报道的代谢重塑中的某两种或某几种拥有共同的上游“扳机”信号,是否可以通过操纵该信号来调控白癜风代谢重塑?③既往研究多报道“多例患者体内某种代谢重塑现象”,应从整体角度思考多种代谢重塑是否均参与白癜风的发病,抑或不同个体的白癜风相关代谢重塑具有异质性而各偏重于某一种或某几种代谢的重塑。厘清上述问题需结合多组学技术,这将促进对白癜风发病机制的完整认知,并有利于发掘潜在的白癜风治疗手段。
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