李舒丽 李春英
空军军医大学西京皮肤医院，西安 710032
通信作者：李春英，Email：lichying@fmmu.edu.cn
【摘要】 近年针对白癜风的发病机制研究取得了较大进展，涌现了较多新的治疗方法和药物。γ干扰素激活的Janus激酶（JAK）信号和黑色素细胞再生信号通路是目前白癜风治疗研究中最受关注的靶点。本文总结了当前针对这些通路的新药物在白癜风治疗中的效果和经验，JAK抑制剂是目前最有前景的新型药物，且联合光疗可提高疗效。
关键词:白癜风,?Janus激酶类,?酶抑制剂,?托法替布,?辛伐他汀,?α促黑色素细胞激素
基金项目：国家自然科学基金（82222059、82173416）
DOI：10.35541/cjd.20230509
Clinical application of targeted drugs in vitiligo：progress and prospects
Li Shuli, Li Chunying
【Abstract】 In recent years, great progress has been made in the research on the pathogenesis of vitiligo, and many new treatment methods and drugs have emerged. Interferon-γ-activated Janus kinase （JAK） signaling and melanocyte regeneration signaling pathways are the most concerned targets in the research on the treatment of vitiligo. This article summarizes the efficacy of current new drugs targeting these pathways and the experience in applying these drugs in the treatment of vitiligo. JAK inhibitors are currently the most promising new drugs for the treatment of vitiligo, and their efficacy can be improved in combination with phototherapy.
Keywords:Vitiligo,Januskinases,Enzymeinhibitors,Tofacitinib,Simvastatin,Alpha-melanocyte stimulating hormone
白癜风是一种以皮肤色素脱失为特征的慢性自身免疫性疾病。近年来,国内外对白癜风发病机制的研究取得了重大进展。γ干扰素(interferon-y, IFN-γ)激活的Janus激酶(Janus kinase,JAK)信号和黑色素细胞再生信号通路是目前白癜风治疗研究中最受关注的靶点。随着对JAK-信号转导及转录激活因子(signaltransducer and activator of transcription ,STAT)通路在白癜风发病机制中重要性的认识,白癜风的治疗模式正在发生改变,一些新药物特别是JAK抑制剂进入临床应用。本文针对以上通路的新药物在白癜风治疗中的效果和经验,分析白癜风靶向药物治疗的前景和挑战,为临床更好地治疗白癜风提供参考。
一、JAK抑制剂
JAK是一种多结构域非受体酪氨酸激酶,通过激活STAT信号参与细胞信号转导,特别是在T细胞分化和免疫调控中发挥关键作用。使用JAK抑制剂靶向JAK相关通路已应用于多种免疫和炎症性疾病的临床治疗。在皮肤疾病治疗研究中,早期主要关注JAK抑制剂在银屑病、特应性皮炎中的治疗作用,但如今已扩展到其他疾病包括斑秃和白癜风的治疗中,治疗方式涵盖系统使用和局部外用。白癜风的发病主要由自身反应性CD8+T细胞过度激活引起,这一过程可由IFN-γ激活JAK信号进而诱导趋化因子CXCL10产生介导。因此利用JAK抑制剂阻断IFN-y信号传导,是抑制白癜风进展的潜在治疗策略。人类JAK家族包括JAK1、JAK2、 JAK3和酪氨酸激酶2(tyrosine kinase2,TYK2),目前应用于白癜风治疗的JAK抑制剂包括托法替布(tofacitinib)、芦可替尼(ruxolitinib)、乌帕替尼(upadacitinib)、巴瑞替尼(baricitinib)、利特昔替尼(ritlecitinib)。
1.托法替布:一种非选择性JAK抑制剂,优先抑制JAK3,其次为JAK2,对JAK1也有抑制作用。托法替布是目前白癜风患者系统应用临床研究最多的JAK抑制剂。大量研究证实,口服小剂量托法替布(5 mg每日2次)可有效抑制白癜风进展",并且有证据表明,口服托法替布与窄谱中波紫外线(NB-UVB)或308nm准分子光联合使用可以获得更好的复色疗效[2-8]。最近的一项真实世界研究显示,对传统治疗抵抗或耐受的白癜风患者口服托法替布并联合光疗,躯干和肢端部位的白斑出现了明显复色[7],提示托法替布联合光疗是难治性白癜风的一种可替代性选择。两项局部应用2%托法替布软膏(每日2次)联合NB-UVB治疗的临床研究也显示了预期的疗效。在大多数患者中,口服托法替布耐受性良好,除血脂和肝酶轻度升高、关节痛、体重增加以及剂量依赖性血细胞计数下降外,上呼吸道感染和腹泻是最常见的不良反应。托法替布主要在肝脏中经细胞色素P4503A4酶(CYP3A4)和CYP2C19代谢。治疗中同时使用CYP3A4抑制剂(酮康唑)或强CYP2C19抑制剂(氟康唑)可能会影响托法替布的药代动力学特征,降低代谢从而导致托法替布水平升高,因此这类患者需要减少剂量以避免剂量依赖性不良反应。
2.芦可替尼:优先抑制JAK1和JAK2,其次为 JAK3,对TYK2也有抑制作用。最早采用芦可替尼治疗白癜风合并斑秃的1例病例报告显示,口服芦可替尼(20 mg每日2次)治疗20周的效果并不明显,只有面部出现暂时性复色,且在停止芦可替尼治疗12周后复发["”。但芦可替尼的外用软膏制剂(1.5%,每日2次)治疗白癜风效果明显。一项为期20周的开放标签研究显示,外用芦可替尼乳膏以面部白斑起效最为明显,面部白癜风区域评分指数(facial vitiligo area scoring index,F-VASI)较基线平均改善 76%[12];接着进行的为期32周的延长治疗显示,F-VASI改善达92%。值得注意的是,躯干和非肢端的上肢部位白斑对单用芦可替尼效果欠佳，但在联合NB-UVB光疗后出现了中等程度的复色;停药后随访6个月,白斑持续缓解,无进展和复发[”。2021年,美国开展的一项外用芦可替尼治疗面部白癜风的多中心随机双盲2期临床试验[14]纳入 157例成人白癜风患者,采用芦可替尼软膏(1.5%,每日2次)治疗至第24周,45%的患者F-VASI较基线改善达50%以上(F-VASI50),治疗52周后58%的患者达到F-VASI50,45%的患者全身白癜风区域评分指数(total vitiligo area scoring index , T-VASI)改善达50%以上。2022年在北美和欧洲进行的两项为期52周的3期试验[15]中,共纳入了674例青少年和成人非节段型白癜风患者,全身白斑限制在 10%体表面积内,患者随机分为两组,分别使用1.5%芦可替尼乳膏或安慰剂乳膏(每日2次)24周,随后进行的28周开放标签延长期试验中所有患者均使用1.5%芦可替尼乳膏;第24周时，芦可替尼乳膏组29.8%的患者达到主要终点(F-VASI75),优于安慰剂组(7.4%);至第52周，从第1天开始使用芦可替尼的患者中约30%达到 F-VASI90,50%达到F-VASI75,75%达到F-VASI50，50%达到T-VASI50;后28周开始接受芦可替尼乳膏治疗的患者中30%达到F-VASI75,与从第1天开始使用芦可替尼乳膏的患者至第24周的数据基本一致;在52周采用白癜风显著性量表(vitiligo noticeability scale,VNS)评估患者接受芦可替尼治疗的复色效应，两项研究分别有39.9%和32.8%的患者达到了“白斑明显减少”或“白斑不再明显”的反应。以上研究显示,外用芦可替尼耐受性良好，常见的不良反应包括轻度红斑、局部痤疮和皮肤瘙痒,但一般不引起治疗中断。2022年芦可替尼被美国食品药品监督管理局批准用于12岁以上非节段型白癜风患者面部白斑的治疗,也是2023年唯一被美国食品药品监督管理局批准用于白癜风的外用JAK抑制剂。
3.巴瑞替尼:优先抑制JAK1和JAK2,对TYK2有中度抑制作用。2020年Mumford等[16]报道1例合并类风湿关节炎的白癜风患者,起初服用托法替布(5mg每日2次)控制关节炎症状,治疗5个月白斑无任何变化,为减轻药物负担更换为巴瑞替尼(4 mg/d),治疗8个月后白斑完全复色。最近一项研究报道了2例口服巴瑞替尼联合NB-UVB光疗的患者,1例为既往对传统治疗无反应,另1例是进展期白癜风在使用糖皮质激素控制稳定后,接受巴瑞替尼(2mg每日2次)联合NB-UVB光疗、外用他克莫司治疗,治疗6~8个月后白斑明显复色[17]。
4.乌帕替尼:选择性抑制JAK1,其次为JAK2和JAK3。1例合并特应性皮炎的白癜风患者,使用乌帕替尼(15mg/d)联合克立硼罗软膏治疗1个月后,面颈部开始复色,治疗4个月后面颈部白斑复色达90%,胸部复色60%,四肢也有复色[18]。一项中国研究纳入了50例既往系统糖皮质激素、钙调磷酸酶抑制剂和至少3个月的光疗失败的白癜风患者,使用乌帕替尼(15mg/d)治疗,其中12例持续治疗了至少16周,患者白癜风严重程度指数和皮肤病生活质量指数评分均显著改善[19]。与其他JAK抑制剂类似,乌帕替尼对面部白癜风皮损疗效更好。
5.利特昔替尼:一种选择性JAK3和TEC激酶(tyrosine kinase expressed in hepatocellular carcinoma )抑制剂,于2023年6月在美国、日本被批准用于治疗12岁及以上成人和青少年严重斑秃。利特昔替尼治疗斑秃的推荐剂量为50mg/d口服。目前欧美和亚洲多个国家(包括法国、美国、英国、日本、澳大利亚、韩国)联合开展了利特昔替尼治疗活动性非节段型白癜风的2期临床试验[20],该研究共纳入364例,分为6组,首先进行了24周的剂量反应试验,2组利特昔替尼负荷剂量分别为200 mg/50 mg、100 mg/50 mg(每日200或100 mg持续4周，然后每日50 mg维持,持续20周),另4组分别接受50、30、10mg/d或安慰剂治疗24周,随后全部患者采用200 mg/50 mg延长治疗 24周,之后随访8周。该研究显示,负荷剂量组及50、30mg/d组治疗24周后， F-VASI改善显著优于安慰剂组，负荷剂量组及50 mg/d组在第24周达到F-VASI75的患者比例也高于安慰剂组。在延长期内利特昔替尼治疗第28周所有组均观察到F-VASI加速改善。利特昔替尼治疗的常见不良反应包括鼻咽炎、上呼吸道感染、头痛,约5%的患者因不能耐受不良反应而停药。利特昔替尼治疗48周的耐受性良好。
目前,更多JAK抑制剂治疗白癜风的临床研究正在进行中。不同类型的JAK抑制剂治疗白癜风的差异尚不清楚。鉴于IFN-y是通过JAK1/2介导下游趋化因子CXCL10的分泌,因此优先选择抑制 JAK1/2的JAK抑制剂治疗白癜风可能更有效。但这也不是绝对的,以往体外细胞研究中,利特昔替尼对JAK1/JAK2/TYK2均无影响,提示其对IFN-Y信号没有直接抑制作用。然而,利特昔替尼可能通过抑制JAK3/TEC激酶相关的间接机制,抑制活化的CD8*T细胞和自然杀伤细胞产生IFN-y,这可能是利特昔替尼有效治疗白癜风的潜在原因。鉴于 JAK抑制剂在白癜风及其他许多免疫性疾病领域中的良好前景,临床医生需要紧跟这一快速更新变化的领域。与此同时,我们仍需开展更多临床研究，在探索白癜风更好的治疗药物的同时,进一步了解 JAK抑制剂的潜在安全性问题和应用的局限性。
二、STAT抑制剂
辛伐他汀具有抑制STAT1激活的作用，也可用于白癜风的治疗。有病例报道,口服辛伐他汀对1例合并高血压患者的白斑有治疗作用[21]。但在口服辛伐他汀的双盲、安慰剂对照的Ⅱ期临床试验中观察到辛伐他汀组白癜风病情进展[2]。由于辛伐他汀需高剂量使用,存在潜在毒性,因此在白癜风患者中使用的剂量限制可能导致其无法获得有效的治疗作用。为了克服大剂量系统使用他汀类药物的潜在毒性,有研究尝试在白癜风患者中进行局部外用阿托伐他汀与NB-UVB联用[23]和局部外用阿托伐他汀与辛伐他汀[24]的试验。
三、α促黑色素细胞激素(a-melanocyte stimulating hormone ,a-MSH)类似物
a-MSH是皮肤黑素皮质系统的重要组成部分，通过与黑素皮质素1受体(melanocortin-1 receptor , MC1R)结合,在刺激黑素生成和黑色素细胞增殖中发挥关键作用。阿法诺肽(afamelanotide)是一种人工合成的α-MSH多肽,可在体内生物降解。阿法诺肽对MC1R具有亲和力,半衰期长,可以刺激黑素形成并促进真黑色素(eumelanin)在黑素体内的转移,也可通过作用于表达MC1R的免疫细胞如淋巴细胞以调控细胞因子平衡。2013年，有研究首次报道皮下植入阿法诺肽联合NB-UVB光疗治疗难治性白癜风的疗效[25),4例泛发型白癜风患者每周3次NB-UVB治疗,从第2个月开始每个月皮下植入1次16mg阿法诺肽,连续治疗4个月。所有患者在初次植入阿法诺肽后2d至4周内复色显著,均出现了弥漫性色素沉着。随后进行了阿法诺肽联合NB-UVB光疗治疗白癜风患者的随机多中心临床研究[26],结果显示,与NB-UVB治疗相比,阿法诺肽皮下植入联合NB-UVB光疗可产生更优和更快的色素再生,且这种反应在面部、上肢白斑以及IⅣ~ⅥI型皮肤的患者中更为明显,同时也观察到了轻度感染和恶心等不良反应。最近,有研究报道了阿法诺肽联合NB-UVB治疗亚洲人白癜风的小样本临床研究[”,发现阿法诺肽皮下植入(16mg，每4周1次)联合NB-UVB光疗(每周2次)相较于安慰剂皮下植入联合NB-UVB光疗能显著提高患者的复色速度和面积。
四、结语
纵观近年白癜风治疗研究进展,靶向药物的出现已改变治疗白癜风的方式。由于他汀类药物的剂量限制以及a-MSH类似物使用缺乏一定的便捷性,白癜风患者可能将更多地受益于JAK抑制剂(表1),但还需要更多的临床研究来确定各种JAK抑制剂在特定白癜风患者中的风险-收益比。总体来说,JAK抑制剂的不良反应相对较轻,通常可以预测且易于管理,但仍需要警惕可能存在的不良反应,密切监测肝肾功能、血脂,尤其需要关注高剂量使用时可能存在的严重并发症。比如考虑到4mg巴瑞替尼存在血栓栓塞风险,美国食品药品监督管理局仅批准了2mg巴瑞替尼治疗类风湿关节炎。另外,美国食品药品监督管理局在2019年增加了关于托法替布的黑框警告,警告类风湿关节炎或溃疡性结肠炎患者托法替布10mg每日2次可能增加血栓栓塞和死亡风险。总之,目前所有JAK抑制剂都需要长期疗效数据和安全性监测。
越来越多的研究人员在探索JAK抑制剂的联合治疗。考虑白癜风治疗的最终目标是诱导和促进白斑复色,因此JAK抑制剂联合NB-UVB或其他可促进黑色素细胞再生的靶向治疗方法,将最大限度地提高治疗效果。我们相信,这些研究将提供更明确的JAK抑制剂使用指导策略,并改变白癜风治疗前景。
利益冲突 所有作者均声明无利益冲突
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