◎赵茜雅1·2，李俊琴,李新华2
[摘要]a-促黑素细胞激素是一种神经内分泌激素,主要负责刺激毛发和皮肤中黑色素的产生。另外,它在控制食欲和能量平衡、性行为和缺血再灌注相关损伤等方面也发挥着重要作用。近年来,人们对开发α-促黑素细胞激素类似物有着很大的兴趣,并且已经初步用于治疗卟啉并白癜风、家族性良性慢性天疱疮、多形性日光疹、日光性荨麻疹、寻常性痤疮等皮肤病。本文综述了a-促黑素细胞激素在皮肤病中的作用机制和治疗应用。
[关键词]a-促黑素细胞激素;皮肤病;治疗
[中图分类号]R751.05 [文献标识码]A [文章编号]2096-4382(2024)02-0220-05
ResearchProgressofAlpha-MelanocyteStimulating HormoneintheTreatmentofDermatosis
ZHAOQianya'2，LIJunqin2,LIXinhua'
(1.NinthClinicalCollegeofMedicine,ShanxiMedicalUniversity,Taiyuan030009，China;
2.DepartmentofDermatologyandKeyLaboratoryofStemCellsforImmuneSkinDiseases，TaiyuanCentralHospital,ShanxiMedicalUniversity,Taiyuan030009,China)
[Correspondingauthor]LIXinhua,E-mail:tylixinhua@sina.com
[Abstract]Alpha-melanocytotropichormoneisaneuroendocrinehormoneprimarilyresponsible forstimulatingtheproductionofmelanininhairandskin.Italsoplaysarolein controllingappetiteandenergybalance,sexualbehavior,andischemia-reperfusion- relatedinjuries.Inrecentyears,therehasbeenconsiderableinterestinthe developmentofalpha-melanocytehormoneanalogues.Atthesametime,theyhave beeninitiallyusedinthetreatmentofporphyria，vitiligo，familialbenignchronic pemphigus,polymorphouslighteruption，solarurticaria,acnevulgarisandotherskin diseases.Thisarticlereviewsthemechanismandtherapeuticapplicationofalpha-melanocytotropichormoneindermatosis.
[Key words] a-melanocyte-stimulating hormone; Dermatosis; Treatment
a-促黑素细胞激素(a-melanocyte-stimulating hormone，a-MSH)是一种由13个氨基酸残基构成
的神经肽,属于黑素皮质索家族"。黑素皮质素,是由阿片促黑素皮质素原(POMC)基因翻译后加工而来,包括a、β、y促黑素细胞激素(a-MSHB-MSH、y-MSH)以及促肾上腺皮质激素(ACTH)和β-内啡肽”。a-MSH通过与黑素皮质素受体(MCR)结合发挥其生理功能,MCR是一个G蛋白偶联型受体,有5种亚型(MC1R~MC5R),其中 MCIR几乎在每一种皮肤细胞类型中表达，与皮肤病关系最为密切。1980年合成的阿法诺肽(afamelanotide),是第一个α-MSH类似物,因其活性和稳定性高于天然激素而在色素沉着的各个方面得到广泛研究。本文就α-促黑素细胞激素在皮肤病治疗中的研究进展进行综述。
lα-促黑素细胞激素在皮肤病中的作用机制
1.1光保护作用
光诱导损伤后,释放的α-MSH以旁分泌和自分泌的方式与黑色素细胞上的MC1R结合，激活cAMP/PKA通路,进而诱导小眼相关转录因子(MITF),通过控制酪氨酸酶以及酪氨酸酶相关蛋白1和2的表达,导致真黑素合成和人类黑素细胞增殖。MC1R信号还能刺激高尔基网络内酪氨酸酶的转录和折叠,确保新产生的黑色素被并入黑素小体,然后通过黑素细胞的树突分布到周围的角质形成细胞。a-MSH通过激活mTORC1通路防止氧化应激引起的树突损失。此外，α-MSH还能刺激非黑素细胞群体的保护生物学效应,如角质形成细胞合成内皮素-1和1,25-(OH)2-D3增加了MC1R基因表达,以维持黑素细胞的稳态和黑色素含量。
1.2抗炎作用
a-MSH是一种有效的抗炎介质。在单核细胞、巨噬细胞和树突细胞中,a-MSH下调了促炎和免疫调节细胞因子IL-1、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-13、IFN-γ、TNF-a的产生以及协同刺激因子CD86，CD40的表达,相反,a-MSH上调了免疫抑制因子IL-10的产生。在内皮细胞上,a-MSH可显著抑制IL-1、TNF-α或LPS介导的细胞间黏附分子-1(ICAM-1)<和E选择素等几种黏附分子的表达。在分子水平上,α-MSH抑制了NFkappaB等转录因子的激活。研究发现,o-MSH 的c端三肽(a-MSH11-13)保留了α-MSH的大部分抗炎能力,其相关的三肽KdPT可能作为一种新型抗炎药物治疗皮肤病。
1.3抗氧化作用和调节DNA修复
紫外线照射后产生的氧化应激是DNA损伤的主要原因之一,也是引发癌症的主要机制之一。a-MSH通过增加细胞内抗氧化酶如过氧化氢酶、血氧合酶-1、y-GCS等的表达,从而抵消紫外线诱导的氧化损伤「。p53是DNA损伤的主要传感器。在黑色素细胞中,a-MSH激活MC1R有助于增加p53的磷酸化,导致p53的积累和激活来减少ROS生成,进而减少DNA氧化损伤”。在角质形成细胞中，c-MSH可通过P3K/Akt/Nrf2信号通路调节ROS解毒酶,NRF2是调控细胞氧化应激反应的重要转录因子。此外，a-MSH通过激活PPAR-y在黑色素细胞和成纤维细胞中诱导分化并增强细胞抗氧化防御。
a-MSH通过MC1R信号诱导核受体NR4A亚家族,进一步增加DNA修复蛋白包括cH2AX、XPC和 DDB2等的水平,从而在促进紫外线照射黑色素细胞的 DNA修复。同时,α-MSH增加了碱基切除修复酶APE-1和OGG1的水平。野生型MC1R显著稳定了紫外线照射细胞中的磷酸酶和紧张素同源物(PTEN)诱导的DNA修复。MC1R和调节DNA损伤信号通路的ARRB家族之间存在相作用。
2a-促黑素细胞激素在皮肤病中的治疗应用
2.1红细胞生成性原卟啉病
红细胞生成性原卟啉柄(eythropoieticproopor-phyna，EPP)是一种罕见的遗传性疾病,由于亚铁整合酶活性部分缺陷,原卟啉区在全身组织蓄积,起皮肤光敏感(表现有疼痛、红斑、水肿和皮肤损伤)、不同程度的肝损伤、神经系统等症状。
多项研究报道a-MSH类似物阿法诺肽治疗EPP疗效显著。Barman-Aks?zen等对2016年一2018年在瑞士的39例EPP患者进行队列研究,均阿法诺肽缓释剂皮下给药16mg,治疗前后最大光毒烧伤耐受时间由中位数10min增加到180min，最严重光毒反应的疼痛严重程度由中位数10减少至6,观察期结束时所有评估患者生活质量为81.4%,治疗依从率为97.4%。两项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期试验-欧盟(74例患者)和美国(94例患者)的患者被随机分配,以1:1的比例,每60d接受含有阿法诺肽或安慰剂的16mg皮下给药。较安慰剂组比,阿法诺肽组患者无疼痛地直接暴露在阳光下的小时数长且光毒反应数量低。Harms 等通过给予5例 EPP 患者20 mg阿法诺肽缓释皮下给药2次,间隔60d,从第30天到第120天,对光刺激的耐受性和皮肤黑色素密度显著高于基线,对自然阳光的耐受性比治疗前延长了24倍。阿法诺肽治疗可改善EPP患者的生活质量、社会功能和就业率。2014年,阿法诺肽被欧洲药品管理局批准用于预防成年EPP患者的光毒性。在首次接触25年和持续长期应用8年该药物后的EPP患者中均没有报告迟发效应。
2.2 白癜风
白癜风是一种常见的后天性色素脱失性皮肤黏膜病,可累及毛囊,临床表现为白斑和(或)白发。研究证实白癜风患者的黑素皮质素系统存在缺陷，包括血浆和受损皮肤中a-MSH水平降低,激素转化酶原表达降低。Lim等招募了56例年龄在18岁或以上的非节段性白癜风患者,将其随机分为联合治疗组和NB-UVB单一治疗组。第1个月给予两组NB-UVB光疗,此后4个月,联合治疗组在光疗的同时每月皮下注射16mg阿法诺肽,另一组继续接受单一光疗。结果示联合治疗组的疗效优于单一治疗组,对于面部和上肢,联合治疗组患者实现色素恢复的比例明显更高、时间更早。部分学者根据自身免疫性疾病的理论,设计了可分离水凝胶微针,通过递送α-MSH和托法替尼至表皮和真皮层，使得黑色素大量沉积,皮肤和毛发色素沉着明显加快,从而治疗白癜风。
2.3家族性良性慢性天疱疮
家族性良性慢性天疱疮,又称Hailey-Hailey病(HHD),是一种常染色体显性遗传病,由ATP2C1基因突变所致,该病好发于间擦部位,皮损表现为红斑基础上反复发作的水疱或大疱,疱壁薄,易破损结痂,目前针对HHD尚无彻底有效的治疗方法。由于阿法诺肽具有抗氧化作用,有研究评估了这种a-MSH类似物在治疗HHD患者中的临床潜力。Wu等报道了2例HHD患者,给予皮下注射阿法诺肽肽16mg,结果示ShortForm-36评分在注射后第30天有所改善,在第60天,两名患者的HHD病变清除率均为100%,除温和的皮肤晒黑外没有任何不良反应,提示阿法诺肽可能恢复病变来源的角质形成细胞的缺陷增殖能力,并抵御氧化应激的有害影响。
2.4多形性日光疹
多形性日光疹(polymorphiclighteruption,PLE)是一种常见的光敏性皮肤病,好发于春夏季，皮损形态多样,常自觉瘙痒显著。其病因和发病机制尚不完全清楚,可能涉及紫外线、环境、皮肤微生态、免疫及遗传等方面。一项针对36例PLE患者的试验显示,与安慰剂相比,给予20mg缓释阿法诺肽的患者的症状严重程度有降低的趋势。未来，阿法诺肽将会是治疗非常严重和难治性 PLE病例的新选择。
2.5日光性荨麻疹
日光性荨麻疹(solarurticaria,SU)是一种罕见的光敏性疾病,表现出一系列的作用光谱,严重影响患者的生活质量。Haylett等通过给予5例SU患者在冬季皮下注射阿法诺肽16mg,结论示在300~600nm波长范围内,暴露和未暴露皮肤部位的黑色素化长期增加,黑色素化的同时伴随着日光性荨麻疹反应的减少。
2.6寻常性痤疮
寻常性痤疮是临床最常见的皮肤病之一,好发于青春期，是毛囊皮脂腺的慢性炎症性疾玻Bohm等(给予3例轻中度寻常型痤疮患者皮下注射16mg阿法诺肽,并在3~4周间隔时间内接受2~3次注射,第1次治疗56d后,痤疮病变数从68±27.6减少到30±19.7,生活质量改善,除1例患者轻度和短期疲劳外,无不良反应。Mastrofrancesco等研究发现KdPT可减少永生化人皮脂细胞系SZ95中荧光色素标记的IL-1β的细胞表面结合,并抑制其诱导 IL-6和IL-8的表达。未来,a-MSH类似物可能是治疗痤疮的新方向。
2.7银屑病
银屑病是一种由遗传和环境因素共同引起,并以免疫介导的慢性、炎症性、系统性疾病,以局限或广泛性的鳞屑性红斑或斑块为主要特征,易反复,往往罹患终身且无法根治。Tang等?发现KdPT体外可显著抑制人角质形成细胞和内皮细胞的增殖，并降低炎症因子IL-6、TNF-a和NO的表达;在休内,KdPT通过下调炎症因子IL-6、TNF-a和增殖标志物Ki67的表达减轻了咪喹莫特诱导的小鼠银屑病样表型的严重程度。Mykicki等[7证明了KdPT改善了咪喹莫特诱导的银屑病样皮肤炎症小鼠模型和小型异种移植银屑病小鼠模型中的持续疾病。此外,KdPT上调小鼠和银屑病患者外周血CD4*T细胞中的 Foxp3,并降低1型炎症因子的表达,这些数据表明 KdPT可能是一种潜在的治疗银屑病的新疗法。
3a-促黑素细胞激素的不良反应
a-MSH类似物治疗的不良反应事件大多数是色素沉着作用,如雀斑和皮肤变黑。罕见的不良反应包括偏头痛、背痛、腹痛、腹泻、呕吐、食欲下降、疲劳、头晕、嗜睡和虚弱、潮热和上呼吸道感染等目前为止,还没有严重的药物不良反应的报道,建议定期行全身皮肤检查,以评估所有色素病变和其他皮肤偏差。
4总结和展望
a-MSH能够影响和调节表皮和真皮中的各种生物过程,包括光保护、抗步、抗氧化、DNA在天疮目前已经为卟啉并白癜风、家族性良性慢性无病疮、多形性日光疹、日光性荨麻疹、寻常性痤疮、银屑病等皮肤病提供了全新的有效的治疗方向。-MsH类似物具有短序列氨基酸或寡肽相对容易合成和可大量修饰的优点,且具有较高的安全性,应用前景广阔,这将为更多皮肤病的治疗提供新选择。有关a-MSH调节皮肤生理病理过程中的潜在机制值得我们进一步研究。
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