新型药物在白癜风治疗中的应用
杨鑫，吴一菲
(云南省第一人民医院，云南 昆明 650032)
[摘要白癜风是以局限性或泛发性的皮肤黏膜色素减退或脱失为特征的皮肤病，任何年龄及身体部位均可发病，多见于青年期，全球发病率可达0.1%~2%。易于诊断但难以治疗，传统的激素治疗、局部外用药物治疗和激光治疗能在一定程度上控制病情，但治疗效果仍不太令人满意，由于白癜风通常病程长、频繁复发，以及部分患者治疗抵抗或发生药物不良反应等
原因，挖掘发现新型药物治疗白癜风显然是必要的，虽然目前白癜风的发病机制尚未明确，但从免疫机制干预白癜风病情的疗法已经得到越来越多的关注。本文对近年来白癜风靶向免疫治疗方面的新型药物进行综述，为白癜风的临床治疗提供参考。
[关键词] 白癜风;免疫机制;JAK抑制剂;细胞因子;小分子治疗
中图分类号: R758.4+1 文献标志码:A doi:10.3969/j.issn.1002-1310.2024.4.004
文献标志码:Ado1:10.39691.1831.1
Novel drugs in the treatment of vitiligo
YANG Xin, WU Yifei
(The First People’s Hospital of Yunnan Province, Kunming 650032, Yunnan)
[Abstract] Vitiligo is a skin disease characterized by localized or generalized hypopigmentation or depigmentation of the skin
mucous membrane, and can occur at any age and body parts, mostly in youth, with a global incidence of up to 0.1%~2%. Easy to
diagnose but difficult to treat, traditional hormone therapy, local topical drug therapy and laser therapy can control the condition to
a certain extent, but the therapeutic effect is still not satisfactory.Due to vitiligo usually has a long course of the disease, frequent
recurrence, as well as some of the patients treatment resistance or adverse drug reactions, it is obviously necessary to discover new
drugs to treat vitiligo.Although the pathogenesis of vitiligo has not yet been clarified, more and more attention has been paid to the
intervention of vitiligo by immune mechanism.In this paper, we review the targeted immunotherapy of vitiligo in recent years to provide
reference for the clinical treatment of vitiligo.
[Key words] Vitiligo; Immune mechanism;JAK inhibitors; Cytokine; Small-molecule therapy
白癜风是在临床较常见的泛发性或局限性的涉及色素减退或脱失的一种皮肤病，任何年龄及身体 2% [1],部位均可发病，全球发病率可达0.1%~我国患病率约为0.54%，近50%患者在20岁前发病，其中近32%~37%的患者在12岁前就出现白癜风 [2,3]。白癜风的发病机制目前尚未明确，目前对其发病机制的研究热点主要是氧化应激、免疫应答、黑色素细胞死亡，详细的分子机制仍需进一步研究。白癜风可以通过激素治疗、光疗、外科手术治疗和局部外药物治疗等不同方式进行治疗，然而，以上传统的治疗方法仍然存在局限，白癜风治疗困难，随着对白癜风的深入研究，涌现出多种新型治疗方案，包括小分子靶向药物、针对细
胞因子、调节性T细胞等及其他信号通路相关靶向药物，生物制剂等，本文就以上新型治疗白癜风药
物综述如下。
1 针对Janus-activated kinase(JAK)信号
传导的疗法
Janus 激酶家族包括Janus 激酶1(Janus-activatedkinase 1,JAK1)、Janus 激 酶2(Janus-activated
kinase 2,JAK2)、Janus 激 酶3(Janus-activatedkinase 3，JAK3)和酪氨酸激酶2(tyrosine kinase 2,
TYK2)，它们参与重要的JAK/STAT(Janus-activatedkinase/signal transducers and activators of transcription)
通路，在转导多种细胞外信号方面表现出多效性，包括调节增殖信号、分化、迁移和凋亡特性 [4]。目前用于治疗皮肤疾病，并获得美国食品药品
监督管理局(food and drug administration，FDA)批准的JAK/STAT抑制剂有利特替尼(Ritlecitinib)用于治疗12岁及以上成人和青少年的严重斑秃和芦可替尼(Ruxolitinib)用于年龄在12岁以上的非节段性白癜风患者的局部治疗。其它如托法替布(Tofacitinib)等可用于治疗其他疾病，如骨髓纤维化和类风湿关节炎。同时，这些药物在治疗白癜风方面已经显示出一
定的可能性。
JAK-STAT抑制剂促进表皮色素沉着中的音猬因子(Sonic hedgehog)和Wnt信号传导，前者诱导黑素细胞的迁移、增殖和分化[5]。提高我们对这些药物的疗效和安全性的认识，确定它们的风险-收益比及它们在皮肤病中的应用是至关重要的。
1.1 托法替布(Tofacitinib)托法替布是一种FDA批准的JAK1/3抑制剂，用于治疗类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis，RA)，银屑病关节炎(psoriaticarthritis，PsA)和活动性溃疡性结肠炎。
托法替布5~10mg每天一次/每天两次在治疗白癜风中疗效显著，在Liu等[6]回顾性研究中，10例口服托法替布同时皮损部位接受日光照射的病人中，5人出现色素沉着，改善率为5.4%，在Perche等[7]病例报道中，2例严重斑秃合并白癜风的患者口服托法替布5~10mg每天两次出现毛发重生长及色素沉着。此外，Liu[6]观察到在托法替布治疗后，CD8T细胞和趋化因子(如CXCL9和CXCL10)的数量也有所下降，但未观察到黑色素细胞特异性T细胞百分比的变化。但同时口服托法替布与许多系统性副作用相关，包括感染、恶性肿瘤和血细胞减少症。
因此，局部外用JAK抑制剂是更好的选择。白癜风患者接受2%托法替布乳膏治疗，每日2次，联合窄谱UVB(narrow-band ultraviolet B,NB-UVB)治疗,每周3次，面部白癜风面积评分指数(vitiligo areascoring index，VASI)平均改善70%。面部和非面部病变之间也存在显著差异。
1.2 芦可替尼(Ruxolitinib) 芦可替尼是首个获得FDA批准的JAK抑制剂，是一种JAK1/2抑制剂，用于治疗真性红细胞增多症和中高风险原发性骨髓纤维化。目前，美国FDA已批准1.5%芦可替尼乳膏用于年龄在12岁以上的非节段性白癜风患者的局部治疗，成为首个获得FDA批准的白癜风治疗药物。研究表明，除了抑制JAK通路外，芦可替尼还抑制树突状细胞(dendritic cell,DC)的分化和迁移，减弱CD8T细胞反应[9]。在Rosmarin等人[10]的两项随机双盲对照3期试验中，674名白癜风患者以2:1的比例随机分配，将1.5%的芦可替尼乳膏或安慰剂每天两次涂抹在白癜风皮损区域，持续24周。第一项实验中第24周面部白癜风区域评分指数提高75%的患者比例为29.8%，对照组为7.4%。第二项实验中比例分别为30.9%和11.4%。实验中观察到面部白癜风对治疗的反应比非面部区域更敏感。同时局部使用芦可替尼似乎耐受性良好，很少引起不良反应，最常见的局部不良反应是应用部位痤疮。在Rothstein
等人[11]为期20周的开放试验中，面部病变明显的患者面部VASI评分提高了76%。此外，一篇Meta分析中提出口服或外用芦可替尼治疗联合光疗似乎可以达到更好的复色[12]。
1.3 巴瑞替尼(Baricitinib) 巴瑞替尼是一种选择性JAK1/2抑制剂，可抑制多种促炎细胞因子的信号转导，已被批准用于治疗RA。4名非节段性进展性白癜风患者[13]口服巴瑞替尼12周(前4周4mg每天一次，后8周2mg每天一次)VASI评分均明显降低、在李子航等人[14]的临床观察中，8名选择巴瑞替尼口服2mg每天一次治疗满6个月的白癜风患者显示有效，其疗效受治疗时间、皮损部位的影响。巴瑞替尼在体外可促进酪氨酸酶活性、黑色素含量和
黑色素损伤模型(MCdamaged model，MC-Ds)的酪氨酸酶(tyrosinase,TYR)、丝氨酸蛋白酶1(serineprotease1，TRP1)基因表达[13]。
1.4乌帕替尼(Upadacitinib) 乌帕替尼是选择性JAK1抑制剂，对CD4T细胞、中性粒细胞、树突状细胞等炎症细胞的增殖和激活产生影响，可以减少炎症因子如白介素(interleukin，IL)-6、IL-17、IL-2、IL-36、IFNy的表达，影响Th细胞分化和炎症细胞浸润，口服乌帕替尼已被FDA批准用于治疗一系列自身免疫性疾病。然而，目前关于其用于治疗白癜风的报道仍然偏少。Su等人[15]研究表明，接受乌帕替尼15mg，口服，每天一次，持续至少16周以上治疗的12名顽固性白癜风患者的VASI和皮肤病生活质量指数(dermatology life quality index，DLQI)
评分显著改善，在7例面部病变明显的患者中观察到色素沉着，平均改善51.4%。该研究中观察到最常见的不良反应是痤疮，未见到严重不良反应。与芦可替尼一样,乌帕替尼似乎在治疗面部白癜风方面更有效。
1.5 阿布昔替尼(Abrocitinib) 阿布昔替尼同样是一种选择性JAK1抑制剂,通过抑制JAK可调节与特应性皮炎发病机制高度相关的多条下游信号通路，包括IL-4，IL-13，IL-22，IL-31和胸腺基质淋巴细胞生成素等[16]。阿布昔替尼可能通过调节免疫系统功能和恢复黑色素细胞的功能，改善白癜风的症状，目前正在研究在治疗白癜风方面的确切疗效和安全性。
1.6 伊菲丹替尼[Ifidancitinib (ATI-50002)] 伊菲丹替尼是治疗斑秃的另一种JAK1/3抑制剂，可能会破坏γ链细胞因子和阻断IFN-γ信号[17]。目前正在进行用于白癜风治疗的II期临床试验。面部非节段性白癜风患者(NCT03468855)接受局部0.46%ATI-50002溶液每天两次治疗24周后，面部白癜风评价量表(facial vitiligo area scoring index,F-VASI)和白癜风可见性量表(vitiligo noticeabilityScale，VNS)均有改善。
1.7 利特替尼[Ritlecitinib(PF-06651600)]和布帕昔替尼[Brepocitinib(PF-06700841)] 利特替尼是一种高度选择性JAK3和酪氨酸激酶抑制剂,适用于治疗中重度RA及12岁以上的严重斑秃。
在Ezzedine等人[18]的2b期双盲随机对照临床试验中，口服利特替尼在活动性非节段性白癜风患者中有效且耐受性良好，目前正在进行一项3期随机对照研究中，正在评估口服50mg至100mg利特替尼(NCT06163326)用于局部白癜风治疗的安全性和耐受性。布帕昔替尼是一种TYK2/JAK1抑制剂，目前正在评估它们联合光疗法治疗活性非节段性白癜风的疗效和安全性(NCT03715829)。
1.8 塞度替尼[Cerdulatinib(PRT062070)] 塞度替尼是一种SYK/JAK双激酶抑制剂，在一项2a期随机双盲对照研究中，正在评估0.37%塞度替尼凝胶(NCT04103060)每天两次用于局部白癜风治疗的安全性和耐受性。
2 磷酸二酯酶(phosphodiesterase，PDE)-4抑制剂PDE-4抑制剂可阻止环磷酸腺苷(cyclicadenosine monophosphate，cAMP)被水解而增加细胞内cAMP的浓度，抑制炎性介质的产生及发挥作用从而减少干扰素(interferon，IFN)-γ的释放，阻碍记忆T细胞(tissue-resident memory Tcell,TRM)在表皮富集的浓度和时间，减缓病理过程及保证色素减退区的复色进程。目前报道用于白癜风治疗的有阿普米司特及克立硼罗软膏。Majid等[19]纳入13例进行性非节段性白癜风的成年患者，予以阿普米司特30mg/次，2次/d口服，治疗持续3个月，8例在面部颈部、躯干和手部出现色素沉着，VASI平均降低7.11%，且入组所有患者的VASI都没有增加。Tam等报道1例71岁白癜风男患者，皮损累及四肢和躯干，有特应性皮炎病史，常规治疗无效，予以克立硼罗软膏治疗，使用10个月后，躯干白癜风色素沉着明显，22个月后，手背侧色素沉着明显且不再发展。Tausend等[21]报道1例40岁男性，耳朵和阴
茎白斑色素减退斑20年，耳部外用克立硼罗软膏，2次/d，阴茎部位不用药，1个月后耳部有明显的色素沉着，未用药的阴茎部无明显变化。PDE-4抑制剂卷第4期 Dermatology an
因其相对分子质量小，容易吸收，直接对皮损部位起作用而实现复色。
3 IFN-y及其抑制剂IFN-y-CXCL9/10-CXCR3轴通过抑制黑色素生成、诱导黑色素细胞凋亡和进一步向皮肤募集T细胞来促进白癜风疾病进展[22]。抗IFN-y已被证明对类风湿性关节炎、多发性硬化症、预防角膜排斥反应、自身免疫性皮肤病等有效。在Ng等人[23]的体外研究中，人抗IFN-γ单克隆抗体2A6Q通过阻断IFN-γ信号传导，逆转IFN-γ诱导的黑素细胞凋亡，提示可作为白癜风的潜在治疗选择。Harris等人[24]向白癜风小鼠腹腔注射IFN-γ中和抗体(XMG-6),剂量为100~500mg，每周两次，显著改善色素脱失。目前已完成一项在健康人体注射IFN-γ单抗EI-001(NCT04994912)的1期随机双盲对照研究，为了进一步确定IFN-y是否在逆转皮肤色素沉着方面的可行性，需要开展更多的研究。
4 CXCL10及其抑制剂Rashighi等[25]报道，在人和小鼠白癜风模型中，Th1/IFN-y免疫应答涉及CXCL9、10和11的表达升高，其中CXCL10参与T细胞的靶向迁移，参与角化细胞糖蛋白非转移性黑色素瘤蛋白B(glycoproteinnon-metastatic melanoma protein B,GPNMB)的下调(26],GPNMB在脱色痣皮肤中的正常表达提示缺乏GPNMB是白癜风皮肤病变的特征。Rashighi等人研究表明接受CXCL10中和抗体(MDX1100)的白癜风小鼠在4周后出现了色素沉着。因此，抑制CXCL10是一种潜在的治疗策略。
5 CXCR3拮抗剂及抗体CXCR3已被证明在自身反应性T细胞和白癜风的大多数CD8组织驻留记忆T细胞(tissue-resident memory Tcells,TRM)细胞表达，稳定期和进展期白癜风患者黑素细胞特异的CD8TRM同样以CXCR3表达占优势[25.27]。作为拮抗剂，AMG487和NBI74330通过阻断CXCR3信号传导，抑制炎症细胞迁移，AMG487，NBI74330可能是通过阻止CXCL10和CXCL11与CXCR3的高选择性结合，只有AMG487在银屑病和类风湿关节炎的II期临床试验进行评估，但由于缺乏疗效而被撤回。在一项研究中，用CXCR3耗竭抗体治疗尾部脱色>75%的白癜风小鼠7~8周，与CXCL10中和抗体治疗相比，CXCR3耗竭抗体显著逆转了表皮中PMEL蛋白的减少，宿主CD8T细胞数量略有减少[25,28]。虽然这些结果是初步的，但它们可能为针对白癜风的CXCR3的进一步研究提供了依据。
6 Wnt/β-catenin信号激动剂及抑制剂 m研究表明，Wnt/β-catenin信号可能在白癜风患者中保护黑素细胞免受氧化应激损伤，抑制CD8T细胞分化，同时增强调节性T细胞(Tregs)维持外周免 n疫耐受(29.30)。此外，Wnt/β-catenin通路参与黑素细胞诱导转录因子(melanocyte inducible transcriptionfactor，MITF)及其下游酶的激活[34)。分泌型卷曲相关蛋白(secreted frizzled-related protein，SFRPs)在调节许多组织和器官的发育中起着关键作用，作为Wnt信号的抑制剂，SFRP可能在白癜风的发生发展中起着至关重要的作用，sFRP-5在白癜风患者皮损中过表达，通过竞争性抑制Frizzled(FZD)受体抑制Wnt/β-catenin信号通路，向小鼠背侧皮内注射IWR-1(inhibitor of Wnt response 1),一种β-catenin抑制剂，以及注射针对Wnt7α的siRNA均观察到表皮黑色素细胞的数量减少[32-34]。这一证据表明，刺激Wnt/β-catenin信号可能是白癜风治疗的一种辅助疗法。微损伤以及一些衍生于菲啶的Wnt特异性激动剂与轴蛋白结合已被证明可促进黑色素生成并诱导色素重沉[35.36]。作为Wnt受体激动剂:SKL2001通过破坏轴蛋白/β-catenin相互作用抑制β-catenin 磷酸化从而上调β-catenin应答[371;氯
化锂通过抑制GSK-3β激活Wnt/β-catenin通路;辛伐他汀直接上调β-catenin表达[38];然而，到目前为止，只有辛伐他汀在随机、双盲和安慰剂对照的II期临床试验中进行了研究，治疗组白癜风患者每天口服40mg辛伐他汀1个月后改为每天口服80mg辛伐他汀5个月，对照组患者服用安慰剂，治疗组患者平均白斑面积较前增加，未显示出良好的治疗效果[39]。在另外一项研究[40]中提出白癜风活动程度与血清总胆固醇(total cholesterol，TC)、低密度蛋白(low-density lipoprotein，LDL)水平及LDL/DL(high-density lipoprotein，高密度脂蛋白)比值正相关，每天口服辛伐他汀80mg可用于非节段性癜风合并血脂异常患者，控制白癜风活动，预防血异常的危害，辛伐他汀可能在改善色素沉着方面起用。靶向microRNAs(miRNAs)的新兴疗法miRNA是一类高度保守的非编码RNA分子，通降解或抑制mRNA翻译参与mRNA表达调控。先的研究表明，miRNAs与遗传多态性(例如，miR-a-2rs11614913)、免疫应答(例如，miR-133b、-224-3p、miR-4712-3p、miR-21-5p)、应激(例如，-135a、miR-9、miR-34a、miR-183、miR-184、-1、miR-25、miR-211、miR-383、miR-577、miR-421)和黑素细胞功能(例如，miR-434-5p、
miR-330-5p、miR-137、miR-148、miR145、miR-155、miR-203、miR-125、miR-377、miR-2909、
miR-200c、hsa-miR-149-5p) [41-46]相关，参与了白癜风的病理机制。这些研究表明，miRNAs可能通过调节黑素细胞中重要基因的表达参与白癜风的发病过程，并可作为白癜风治疗的新靶点。miRNA的治疗应用有两种策略:①抗miRNA,锁定核酸(locked-nucleic acids，LNA)或拮抗剂可用于抵消miRNA的过度激活[47]。短串联靶模拟物(short tandem target mimic，STTM)-miR-508-3p已被证实可上调SOX6的表达，导致关键黑色素生成基因环磷腺苷效应元件结合蛋白(cAMP-responseelement binding protein，CREB)、MITF、TYR和酪氨酸酶相关蛋白1/2(tyrosinase-related protein 1/2,TYRP1/2)的表达增加，并增加黑色素生成[48]。除此之外，STTM-miR-143-5p也上调MYO5A的表达，导致MITF、TYR、TYRP1、黑色素和Rab27a水
平升高[49]。②miRNA替代，包括重新引入基因抑制miRNA模拟物或AAV(adeno-associated virus,腺相关病毒)介导的miRNA功能获得来调节基因表达[47]。一项研究表明[50]，通过p53-TRPM1/miR-211-mmp9轴应用miR-211模拟物可以改变黑素细胞的迁移能力。
8 针对调节性T细胞(Tregs)的新兴疗法Tregs是一种具有负向免疫调节的CD4T细胞亚群，具有抑制自身反应性T细胞活化和扩增的能力。Klarquist等[s1]在白癜风皮损处、正常皮肤处和皮损周围切片中观察到Treg细胞明显减少，这表明增加功能正常的Treg细胞的数量可能是白癜风治疗的重要治疗干预措施。Chatterjee等[]证实在白癜风小鼠模型中,多克隆Tregs的过继性转移可能在短期内有效,此外,自发性白癜风T细胞受体(Tcellreceptor,TCR)转基因小鼠接受嵌合抗原受体(chimericantigen receptor,CAR)-Tregs治疗，出现显著延迟脱色[53]。 。
通过针对Tregs的内在通路，各种策略被应用于Tregs的功能调节。白癜风患者血清中血红素加氧酶-1(HO-1)表达降1能上调Foxp3、抑制RORy-t表达，增强Treg功能并抑制Th17增殖,Hemin是一种HO-1激动剂低，HO-，研究发现Hemin可以通过上调IL-10的表达来增强HO-1诱导的Tregs功能的恢复[54,55]。此外，调节微生物群的治疗方法，如新霉素治疗，可以显著延缓白癜风小鼠的色素脱失，促进Tregs向皮肤的浸润[56]。雷帕霉素(rapamycin)
226 .综 述· 皮肤是PI3Kakt-mTORC1信号的抑制剂，通过增加h3TA2小鼠中Treg的丰度，有效阻止了色素脱失[52,57]。目前，一项2期临床试验(NCT05342519)[38]正在进行中，以评估应用0.1%外用雷帕霉素的疗效。同时，有研究合成了含有雷帕霉素和自身抗原HEL46-61(NPHEL46-61/Rapa)的纳米颗粒，该颗粒可有效促进抗原特异性Tregs表达，从而抑制自身免疫反应，可作为治疗白癜风的潜在方法。此外，calcium-NFATc1信号通路可能参与Tregs 功能缺陷的发生，提示白癜风治疗的潜在治疗靶点[39)。
9 分泌诱导型HSP70(HSP70i)DNA抑制剂HSP70i在白癜风发病起着核心作用，通过HSP70i-CXCL9/CXCL10信号通路促进白癜风进展，Doss等[6]的研究表明，进展期白癜风患者皮损中HSP70mRNA的表达要高得多，与疾病活动性相关。在Peng等[61]的研究中枸杞多糖通过调节STAT3-Hsp70-CXCL9/CXCL10通路可显著降低CXCL9、CXCL3、CXCL10和HSP70的表达量。突变型HSP70i(HSP70iQ435A)通过抑制DC活化和CD8T细胞的聚集，辛克莱猪接受编码HSP70i Q435A的DNA处理后逆转了色素脱失并有效促进复色，在小鼠中经过HSP70iQ435A编码DNA治疗也出现了76%的皮肤复色。而更令人欣慰的是，HSP70iQ435A并不会增加黑色素瘤的易感性[62]。针对合成小分子HSP70抑制剂，亚甲蓝曾被报告能够抑制HSP70和CHIP之间的相互作用，促进蛋白质的降解。通过使用已知的HSP70调节剂15-脱氧精胍菌
素得到一个结构相似的HSP70抑制剂R/1，能够抑制HSP70的ATP酶活性。MKT-077是一种阳离子若丹菁染料类似物，被认为是HSP70的变构抑制剂，可以选择性地稳定HSP70的ADP结合状态。但可惜的是，以上药物目前暂时没有运用于白癜风治疗，缺乏相应的临床数据，尽管如此，阻断HSP70i活性可能有逆转白癜风发展的潜力。
10 IL-15及其抑制剂IL-15似乎参与IL-17对TRM信号的调节和维持，TRM与白癜风的长期维持和潜在复发相关[63.64]。Chen等[65]的研究表明，白癜风患者的血清IL-15水平高于对照组。IL-15通过与CD8TRM上的受体CD122结合，激活JAK-STAT信号通路，促进其增殖、活化及发挥毒性杀伤作用，参与白癜风的进展，在白癜风小鼠中，一种针对IL-15信号传导的抗CD122抗体可以有效地逆转色素沉着，抗CD122减少TRM诱导的IFN-y的产生，并能较为长期的保持复色。这些研究结果认为CD122靶向药物是一种有效的治疗方法，可在白癜风和其他涉及TRM的组织特异性自身免疫性疾病中产生有效和持久的反应(6。Auremolimab(VM6)是一种新型的抗CD122抗体,目前正在对其进行临床药物开发。
11 程序性死亡受体1(programmed cell death-1,PD-1)/程序性死亡配体-1(programmeddeath ligand-1，PD-L1)通路PD-1/PD-L1通路参与许多自身免疫性疾病，包括RA、多发性硬化症和白癜风[67]。PD-L1在正常皮肤中表达有限，仅在真皮T细胞上表达，暴露于IFN-y后，PD-L1在原代黑素细胞和成纤维细胞中表达增加。用PD-L1融合蛋白治疗减少了黑色素细胞反应性T细胞的数量，抑制了表达VB12T细胞的激活，增加了Tregs的数量，逆转了Pmel-1小鼠
的色素沉着[68]。然而，PD-L1治疗可能无法持续维持复色，仍需联合其他治疗是否能实现持久复色。张娟娟等人[69]报道了1例特瑞普利单抗治疗肢端黑素瘤IV期后发生白癜风样白斑，王丽媛等人[70]报道了卡瑞利珠单抗治疗恶性黑色素瘤术后复发IV期(双肺转移)致白癜风1例，两者都将出现白癜风或白癜风样白斑作为黑色素瘤治疗有效的观察指标。黑素瘤免疫治疗可依靠激活CD8T细胞来特异性识别黑素瘤细胞和正常黑素细胞共有的分化抗原，引起自身细胞免疫对黑素细胞的破坏。在抗PD-1治疗黑色素瘤而继发白癜风的患者中，观测Th17、CD8T和T-reg细胞是否减少，这些免疫细胞的详细表征将有助于深入了解白癜风的免疫机制。
12 IL-17/23及其抑制剂白癜风患者的Th17细胞和IL-17可能抑制功能相关因子，抑制黑色素生成，并显著诱导皮肤成纤维细胞和角质形成细胞产生其他Th17型细胞因子及IL-1b[]。白癜风患者皮损处和血清中Th17细胞和IL-17/23水平升高，与疾病活动性呈正相关[72,73]。此外，Elkady等人[4]报道在乌奴司单抗(ustekinumab)治疗白癜风的过程中，发生色素再生。有报告描述了乌司奴单抗在治疗银屑病后致其他皮肤病的发生，此类不良反应的概述如下:4名患者发生了斑秃、3名患者发生了特应性皮炎、4名患者发生了大疱性类天疱疮、3名患者发生了皮肤型红斑狼疮、1名患者发生皮肤结节病、1名患者发生了化脓性汗腺炎和1名患者发生了白癜风。尽管其中许多研究尚未确定乌司奴单抗是不良反应的直接原因，但它可能起到了诱发的潜在作用。上述研究提示IL-17/23信号在白癜风发病中可能没有直接作用,有待进一步研究证实。
13 肿瘤坏死因子-α(tumour necrosis factor-α,TNF-α)及其抑制剂TNF-α是一种在免疫系统中发挥关键作用的细胞因子。它由多种细胞类型产生，包括活化的巨噬细胞和T淋巴细胞，以及黑素细胞。TNF-α在多种炎症、感染和自身免疫性疾病中都有重要的作用。在白癜风中，TNF-α具有双重作用，既有害又有益。一方面，当白癜风处于进展期时，皮损中的TNF-α活性会增加，这会促进细胞毒性T淋巴细胞的发育，增强能够导致白癜风脱色的IFN-y的表达。TNF-α
还会通过多种机制诱导黑素细胞功能障碍和活性氧的产生，最终可能导致黑素细胞的死亡。这些作用都是有害的，因为它们会加剧白癜风的病理过程。另一方面，TNF-α也有保护作用，它可以激活并促进调节性T淋巴细胞的发育，因此TNF-α通过促进调节性T淋巴细胞的发育，可以抑制那些对黑素细胞产生不利影响的T淋巴细胞的活性，从而抑制炎症，起到保护黑素细胞的作用。在一项研究中[76]，招募了6名非节段性白癜风患者，根据用于银屑病的治疗
方案，2例患者接受英夫利昔单抗治疗，2例患者接受依那西普治疗，2例患者接受阿达木单抗治疗。其中1例接受英夫利昔单抗治疗的患者出现白癜风恶化并出现银屑病样皮疹，其余患者在治疗期间或6个月的随访中虽然没能出现复色，同时也没有出现任何新的脱色斑。在一项病例系列报告[76]，有8名患者在接受TNFα抑制剂治疗风湿病、皮肤病或胃肠道疾病时出现白癜风或白癜风样白斑。TNF-α抑制剂似乎能阻断疾病进展，使得白癜风处于稳定期，虽然不能形成复色，也不应该将其视为治疗失败，但与此同时，在治疗其他疾病期间，也有继发白癜风的风险，能否广泛地应用TNF-α抑制剂治疗白癜风还需更多大样本与多中心的随机、双盲、对照临床试验去验证。
14 展望
目前，越来越多与白癜风发病相关的免疫靶点被发现，相关的信号通路被阐明，作为未来的方向，应开发新的治疗方法来延缓白癜风的进展及保持稳定复色。从白癜风的发生发展来看，一定程度上符合自身免疫疾病的特征，JAK抑制剂能有效降低CXCL9、10，阻碍白癜风进展，外用芦可替尼在美国及欧洲已经获得批准，口服乌帕替尼在2期临床实验中也展现了良好的疗效，靶向IL-15信号传导的抗CD122抗体抑制驻留记忆T细胞的产生与维持的策略在白癜风小鼠中显示了持久的复色效应，使用该策略的临床实验也正在进行中。未来白癜风治疗仍然应该以联合治疗为主，传统激素、外用药物,光疗以及外科手术治疗不应摒弃，涌现出的新药中，系统使用JAK抑制剂联合光疗的效果是明显优于单独使用JAK抑制剂;目前JAK抑制剂存在白斑复色区再度出现色素减退的问题，可能与JAK抑制剂只能抑制皮损中TRM的功能、不能减少其数目或清除有关，PDE-4抑制剂可抑制TRM在表皮的富集而解决这一问题，如克立硼罗软膏、阿普米司特除了其批准的特应性皮炎和银屑病适应证外，在白癜风的治疗中也显示出了一定的效果;在刺激Wnt/β-catenin信号通路治疗白癜风中，由于Wnt/β-catenin信号传导失调通常会导致肿瘤的发生发展，药物的远期安全性值得斟酌;通过促进Tregs表达而延缓白癜风的进展的新疗法中，我们也发现白癜风患者血清能诱导正常的Tregs向Th1-like Treg转化，Th1-like Treg抑制CD8T细胞增殖能力减弱，Treg功能正常化可能是未来白癜风治疗的潜在策略。
正如本文所述，治疗白癜风仍然是一个挑战，相关药物的远期安全性和疗效仍然需更多大样本与多中心的随机、双盲、对照临床试验去验证及确定最适合的药物方案和推荐的剂型。同时在停药后复发的可能性较大，对其维持剂量、疗程等尚需进一步探讨。
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45.《中国白癜风遮盖行业白皮书》
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https://pan.baidu.com/s/1yuM-hHvPaynW5Myr6Jxy1g?pwd=2yn9
提取码：2yn9
46.《白癜风De黑色素细胞移植&睡眠疗法》
链接：
https://pan.baidu.com/s/1jMxp-UNbIneGbpJkKhpojw?pwd=bkqx
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47.《图说白癜风》
链接：
https://pan.baidu.com/s/17zk1-o5B45WP6Ac4wSrIgA?pwd=5bh1
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48.《Le Vitiligo, Physiopathologie Et Traitements》
链接：
https://pan.baidu.com/s/1PeHaLI_hDUMJfGio_KQlWA?pwd=qbnr
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49.《白癜风养生》
链接：
https://pan.baidu.com/s/1PKHIdAFfoHVRS-u7QVIQ6A?pwd=m8gf
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50.《Comprehensive Textbook on Vitiligo》
链接：
https://pan.baidu.com/s/1nqlmgZyWXugZig8GlmHzDw?pwd=vh91
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51.《Vitiligo Man》
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https://pan.baidu.com/s/19byQqdXjjRqQt3AaM5eExA?pwd=22x2
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52.《Dosen‘t Scare Me!》
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53.白癜风
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54.《一书读懂白癜风》
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55.《白癜风问答》
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56.《白癜风合理用药220问》
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国内外期刊杂志中白癜风的最新内容
藏族白癜风527例临床特点分析
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