白癜风固有免疫发病机制研究进展
Advances in the research on the innate immunity pathogenesis of vitiligo
贺楷乔，李春英，李舒丽
HE Kai-qiao, LI Chun-ying, LI Shu-li
第四军医大学西京皮肤医院，陕西 西安 710032
[摘要白癜风是临床常见的自身免疫性皮肤病，以色素脱失为特征，严重影响皮肤美观。近年来，越来越多的研究表明固有免疫在启动和介导黑素细胞的自身免疫中发挥重要作用，尤其在参与白癜风发病的固有免疫细胞亚群、损伤相关分子模式(DAMPs)及炎症小体等方面取得较多新的进展,揭示了未来可能有助于白癜风治疗的潜在靶点。该文对上述研究进展作一综述。
[关键词] 白癜风;固有免疫;氧化应激;黑素细胞
1000-4963(2022)10-0637-04doi:10.16761/j.cnki.1000-4963.2022.10.021
促进抗炎性DC(CD11b+)的激活,开发出有效治疗白癜风的新方法。
1.3 ILCILC是一类新型免疫细胞,与淋巴细胞一样起源于共同淋巴样祖细胞，在形态学上具有淋巴细胞表型特征，但缺乏适应性免疫特异性抗原识别受体8。Tulic等9研究发现,白癜风患者血液和非皮损部位中,NK细胞和ILC1数量明显增多,在内源性或外源性应激下，NK细胞和ILC1产生的IFN-y可诱导角质形成细胞和黑素细胞产生趋化因子配体(CXCL)9、CXCL10和CXCL11的产量明显增多,招募并激活T细胞。其中主要由CXCL10激活黑素细胞表面的趋化因子受体(CXCR)3B,诱导黑素细胞的初始凋亡，导致自身抗原释放。剩余的黑素细胞由局部产生的IFN-y激活,表达共刺激分子CD40、CD80、主要组织相容性复合体(MHC)II及细胞间粘附分子(ICAM)-1,并将自身的抗原提呈给趋化因子招募的T细胞以启动适应性反应。由此提示CXCR3B在黑素细胞的初始凋亡中起关键作用，所以笔者推测通过抑制CXCR3B的激活可阻止黑素细胞的凋亡以及CD8+T细胞的招募及激活,从而影响疾病的发生和发展,为白癜风的治疗提供新思路。
2 DAMPs分子
DAMPs分子是组织或细胞受到损伤、应激等刺激因素后而释放的一类内源性物质，其中与白癜风发病相关的DAMPs分子主要是细胞质来源的热休克蛋白(HSPs)、细胞核来源的高迁移率族蛋白(HMGB)1、内质网来源的钙网织蛋白(CRT)以及S100钙结合蛋白B(S100B)。机体固有免疫依赖于模式识别受体(PRRs)识别这些“危险信号分子”0。DAMPs分子和PRRs结合后,激活细胞内多种信号途径,进而诱发机体的炎症反应并激活适应性免疫，最终促进白癜风的发生和发
展1。
2.1 HSP70i应激状态下,HSPs能与免疫细胞表面的PRRs结合，促使抗原提呈细胞成熟并引起强烈的固有免疫反应，从而诱发炎症反应并参与其调节。有研究发现，HSP70i在白癜风自身免疫性脱色中发挥重要作用。黑素细胞分泌的HSP70i在应激下可直接激活DCs,以更有效地摄取、加工、提呈抗原，促进免疫反应;此外，HSP70i也促进了CD8+T细胞的活化，并增强其对黑素细胞抗原的细胞毒反应[8。由此可见,HSP70i是应激与免疫应答之间的分子纽带,它不仅激活固有免疫,而且增强适应性免疫。Mosenson等在小鼠模型中发现，突变型HSP70i(HSP70iQ435A)可以干扰DC的激活并阻止CD8+T细胞的活化和积聚，从而抑制白癜风易感小鼠的色素脱失并促进复色。Frisoli和 Harrisu3在辛克莱猪模型中发现,HSP70iQ435A治疗停止6个月后,复色仍在继续,皮损仍进一步消退,提示HSP70iQ435A对白癜风复色可能具有长期效果。同时,HSP70iQ435A不会增加对黑素瘤的易感性,提示HSP70iQ435A在白癜风的治疗方面有着很高的应用价值,有可能为治疗白癜风患者带来更多选择。
2.2 HMGB1
HMGB1是一种典型的DAMPs分子，位于真核细胞,是普遍存在的非组蛋白染色体蛋白4。它参与机体的许多生理和病理过程，涉及固有免疫的各个方面。2017年,Kim等证实HMGB1在进展期白癜风患者的外周血及皮损中均表达增高，此外,他们还发现氧化应激和紫外线照射诱导角质形成细胞释放的HMGB1,可通过诱导黑素细胞凋亡信号并降低黑素生成相关分子的表达水平,对黑素细胞的存活及黑素生成产生不利影响。上述结果均表明HMGB1参与了皮损部位的色素脱失,在白癜风的发生和发展中发挥重要作用。Cui等发现,氧化应激下白癜风患者黑素细胞释放的HMGB1作为免疫损伤信号分子与晚期糖基化终末产物受体(RAGE)结合后,进一步活化周围角质形成细胞中核转录因子(NF)-kB/细胞外调节蛋白激酶(ERK)信号通路,从而促进CXCL16和IL-8的合成和释放，介导CD8+T细胞迁移以及DC细胞的成熟，参与白癜风局部异常免疫应答、疾病的发生及发展。此外，氧化应激可以诱发黑素细胞内HMGB1的迁移和释放,降低核因子E2相关因子2(Nrf2)及其下游抗氧化基因的表达,从而诱导黑素细胞凋亡[18]。叶酸因具有强大的抗氧化性能,在多种氧化应激相关疾病中具有治疗潜力。最近有研究发现，叶酸通过激活Nrf2和抑制HMGB1可以保护人类黑素细胞免受氧化损伤。因此,鉴于HMGB1在白癜风发病中的作用,使用靶向HMGB1药物可能直接抑制黑素细胞凋亡，也可阻断趋化因子介导的CD8+T细胞迁移，为治疗白癜风提供了新的潜在治疗靶点,并为开发有效药物提供了新的策略。
2.3 CRTCRT也是一种重要的DAMPs分子，主要位于内质网，在调控细胞内Ca2+稳态及确保蛋白质正确合成方面起着重要作用。已有研究表明，当黑素细胞受到氧化应激时，内质网上的CRT会外翻至细胞膜表面,从而调控黑素细胞凋亡并增强黑素细胞的免疫原性。细胞膜上的CD47是与CRT相抗衡的分子，其变化趋势与CRT呈负相关。易位到细胞膜表面的CRT产生“eat me”的信号，有助于吞噬细胞清除凋亡细胞;相反,CD47作为“don't eat me”的信号，可抑制吞噬功639能2n。上述研究表明,氧化应激下细胞膜表面CRT增多,使得CD47的保护作用减弱,从而导致黑素细胞发生免疫原性的凋亡，提示CRT可能与白癜风的发展与进程密切相关，并且提示CRT可能是潜在的治疗靶标
2.4 S100BS100B是S-100蛋白家族的一员，可在多种组织中表达。S100B可能在白癜风的发病机制中发挥作用。最近有研究证实,活动期白癜风患者血清中S100B水平显著升高，并且与患者白斑面积之间有很强的相关性,而稳定期患者的情况并非如此[23-24,提示S100B可能是白癜风疾病的一个活动性生物标志物，对白癜风诊断、疾病状态和严重程度评估意义重大。此外,在莫诺苯宗诱导的小鼠脱色模型中，使用S100B抑制剂-戊脒的小鼠不会出现毛发变白2,表明S100B可能是白癜风治疗的潜在靶点。有研究发现,进展期白癜风患者朗格汉斯细胞(LCs)中S100B表达水平明显高于健康对照组或稳定期白癜风患者，提示LCs中S100B也可能参与白癜风的活动或进展。
3 炎症小体炎症小体是细胞质中的一组多蛋白复合物，能够被病原体相关分子模式(PAMP)和DAMPs等因素诱导激活2。典型的炎症小体由3部分组成,包含核苷酸结合寡聚化结构域样受体(NLR)、含有CARD结构域的凋亡相关斑点样蛋白(ASC)以及半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(caspase)-1前体127。
3.1 NLRP1炎症小体NLRP1是白癜风发病的重要易感基因,Jin等2发现NLRPI的单核苷酸多态(SNP)与高加索人种的白癜风相关,首次证实了炎症小体与白癜风的相关性。有研究表明，携带纯合子高风险NLRP1单倍型2A的单核细胞不仅可通过激活NLRP1炎症小体使人体易患常见的自身免疫性疾病，而且其参与加工的活性IL-1β分泌增加，可通过促进自身抗原的提呈来触发自身免疫反应2。因此NLRP1炎症小体的激活和活性IL-1β的分泌都会造成白癜风的进展，白癜风与二者之间的关系也是未来研究的新方向，利用IL-1β阻断剂可有效治疗由IL-1β分泌增加所致的有关疾病。
3.2 NLRP3 炎症小体NLRP3 炎症小体是最具代表性,也是目前研究最多的一种炎症小体。Li等发现氧化应激下,角质形成细胞可以通过瞬时受体电位M2(TRPM2)促进NLRP3炎症小体的激活，之后由IL-1B/IL-1R经NF-kB/干扰素调节因子(IRF)1信号途径,促进角质形成细胞中CXCL10和CXCL16的表达，最终促进CD8+T细胞的迁移;此外,TRPM2介导的NLRP3炎症小体激活还可促进白癜风中T细胞的效应功能，敲除TRPM2和 NLRP3或者阻断IL-1B/IL-1R信号可能影响T细胞激活，并减弱T细胞分泌IFN-y、IL-17A和IL-17F等细胞因子。上述研究结果均表明,NLRP3炎症小体通过促进CD8+T细胞的迁移以及T细胞的效应功能,最终加剧白癜风患者皮肤中的T细胞免疫反应。因此，NLRP3炎症小体将黑素细胞应激与T细胞的靶向杀伤作用联系起来，提示了白癜风治疗的潜在靶点。嘌呤能离子通道型受体(P2X)7被认为是激活NLRP3炎症小体的有效途径30。最近，有学者发现ATP诱导的角质形成细胞和黑素细胞中炎症小体的激活可为白癜风的发病机制提供新思路。在H2O2诱导下,氧化应激导致角质形成细胞损伤而释放的ATP通过P2X7 受体激活炎症小体，产生caspase-1并导致IL-1β和IL-18的分泌显著增加，这些促炎症细胞因子会对黑素细胞产生不利作用;同时,依赖ATP-P2X7R的炎症小体活化后可诱导角质形成细胞中CXCL9的高表达,从而显著增强皮肤淋巴细胞抗原(CLA)CD8+T细胞向皮肤趋化的能力;此外,细胞外的ATP还可直接
诱导黑素细胞凋亡2]。使用P2X7R抑制剂可有效抑制依赖ATP的炎症小体激活、CXCL9的释放以及黑素细胞凋亡2，表明P2X7R可能是白癜风治疗的新靶点。综上所述,白癜风发病机制复杂,是由多因素相互作用所致的获得性色素脱失性疾病。虽然近年来国内外学者在白癜风发病机制等方面取得重要成果,不少研究揭示了固有免疫在白癜风发生和发展中的独特作用,但仍有很多进展没有取得广泛应用。相信随着研究的不断深入,将会进一步揭示固有免疫对白癜风的影响及其内在机制，对阐明白癜风的发病机制，甚至最终攻克白癜风产生深远影响。
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47.《图说白癜风》
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48.《Le Vitiligo, Physiopathologie Et Traitements》
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49.《白癜风养生》
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50.《Comprehensive Textbook on Vitiligo》
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51.《Vitiligo Man》
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52.《Dosen‘t Scare Me!》
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国内外期刊杂志中白癜风的最新内容
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