特瑞普利单抗治疗黑素瘤后发生白癜风样白斑1例
张娟娟1,2,?吴俊3,?戴新军3,?朱明芳1
[摘要] 患者男,78岁,确诊右足黑素瘤1年余、右足跟部疼痛2 d。皮肤科情况:右足后跟部结节状肿块,表面溃疡、渗出。组织病理提示:黑素瘤(结节型)溃疡形成。诊断:肢端黑素瘤Ⅳ期。予特瑞普利单抗免疫治疗9个周期后巨大瘤体消退,原皮损处及周围皮肤出现境界清楚的大片白癜风样白斑,后因心肌酶谱及心电图异常,不能排除免疫检查点抑制剂相关性心肌炎,未再启动免疫治疗。面、躯干等处仍出现新发白斑,考虑为与免疫治疗相关的白癜风样白斑,未特殊处理。8个月后患者死于多器官功能衰竭。
[关键词] 特瑞普利单抗; 黑素瘤; 白斑; 白癜风样; 免疫治疗
[中图分类号] R 758.4+1; R 739.5 [文献标识码] B [文章编号] 1001-7089（2023）11-1314-03
[DOI] 10.13735/j.cjdv.1001-7089.202211078
Vitiligo-Like Leukoderma Following Toripalimab Therapy for a Patient with Melanoma: A Case Report
ZHANG Juanjuan1, 2, WU Jun3, DAI Xinjun3, ZHU Mingfang1
(1.Department of Dermatology, the Second Affiliated Hospital of Hunan University of Chinese Medicine, Changsha 410005, China; 2.Department of Dermatology, Liuyang Hospital of Traditional Chinese Medicine, the Second Affiliated Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine of Hunan University of Chinese Medicine, Liuyang 410300, China; 3.Department of Oncology, Liuyang Hospital of Traditional Chinese Medicine, the Second Affiliated Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine of Hunan University of Chinese Medicine, Liuyang 410300, China)
[Corresponding author] ZHU Mingfang,E-mail:26715858@qq.com
[Abstract] A 78-year-old male presented malignant melanoma on the right foot for 1 year, and a painful mass on the right heel for 2 days. Dermatological conditions: a nodular mass on the right heel was observed with ulcer and exudation surface. Skin biopsy showed malignant melanoma(nodular type)with ulceration.The diagnosis of acral melanoma stage Ⅳ was made. After 9 cycles of immunotherapy with toripalimab, the mass subsided, large piece of vitiligo-like leukoderma with sharp margin were revealed on the origin and surrounding region.Because of the cardiac muscle enzymes and EKG were deviant, and immune checkpoint inhibitor-related myocarditis could not be ruled out, and immunotherapy was not restarted. New leukoderma still appeared on the face and trunk, and vitiligo-like leukoderma associated with immunotherapy were considered without special treatment. He died of multiple organ failure eight months later.
[Keywords] Toripalimab; Melanoma; Vitiligo-like leukoderma; Immunotherapy
[基金项目]湖南省高层次卫生人才“225”工程培养项目(湘卫函[2018]445号);湖南省中医药领军人才培养项目(湘中医药[2021]10号)
[作者单位]1. 湖南中医药大学第二附属医院皮肤科,湖南 长沙 410005; 2. 湖南中医药大学附属第二中西医结合医院,浏阳市中医医院皮肤科,湖南 浏阳 410300; 3. 湖南中医药大学附属第二中西医结合医院,浏阳市中医医院肿瘤科,湖南 浏阳 410300
[通信作者]朱明芳,E-mail:26715858@qq.com
[网络首发时间] 2023-02-20 09:31 [网络首发地址] https://kns.cnki.net/kcms/drtaul ... 30217.1050.009.html
1 临床资料
患者男,78岁,1余年前因右足后跟部黑斑和肿物伴疼痛就诊于外院，皮损活检示:黑素瘤(结节型)溃疡形成，Breslow厚度>1 cm,血管内可见肿瘤细胞浸润(图1a)。予抗感染等处理后居家休养。2d前因肿物疼痛难忍求诊。患者既往无高血压、心脏病等病史。体检:患者神清,精神可，全身浅表淋巴结未触及肿大。皮肤科情况:右足后跟部约3cmx3cm类圆形结节状肿物，表面溃疡翻花状，上见较多黄白相间黏性分泌物，周边皮肤红肿。予止痛、换药等处理出院。约2个月后因肿瘤处疼痛加重再次人院，腹部CT示十二指肠壶腹部占位性病变。子重组人x-2b干扰素免疫调节、抗肿瘤等治疗3个月，疼痛控制可，肿瘤持续增长，伴恶臭。右侧腹股沟可扪及多个肿大淋巴结，部分融合,质硬,活动度差。胸、全腹部CT示肺、右侧腹股沟淋巴结转移可能。根据患者病史、临床表现、皮损组织病理检查及影像学检查结果,诊断:肢端黑素瘤V期(T4bN3Mle)。建议患者接受肿瘤免疫治疗，征得患者及家属同意后子特瑞普利单抗注射液(240 mg静脉滴注、1次/3周)开始第1周期免疫治疗(图1b),21 d为1个周期。9个周期免疫治疗后,巨大瘤体基本消退(图le~1f)。拟行第10周期免疫治疗时查心肌酶谱异常，心电图左前分支阻滞,ST段弓背向上抬高(V1 ~ V3),不排除急性前壁心肌梗死,T波改变。考虑冠心病;急性前壁心肌梗死;心功能II级( Kllip分级)，予抗凝、调脂等处理。考虑免疫检查点抑制剂所致的免疫相关性心肌炎亦不能排除，未再启动免疫治疗,18 d后病情好转出院。出院时,唇周躯干出现多发白斑，考虑黑素瘤相关白斑，未特殊处理。其后患者多次住院治疗,原肿瘤处皮损愈合无复发，白癜风样白斑持续,无瘙痒等不适。停止免疫治疗约8个月后患者因多器官功能衰竭死亡。
图1a绿色箭头示脉管浸润(HE x100);图1b第1 周期免疫治疗前;图le~le
第3 .5.7周期免疫治疗时;图1f第9周期免疫治疗后
Fig.1a The blue arow indicated the infitration of tumor cells in the bloodd vesels (HEx100);Fig.1b Beore the fint inmunr therpy; Fig 1c-1e In the third, fifh and sevenh eycles ol imhererpy;Fig.f Afer the ninh cyele of imohereor
2讨论
根据患者诊治及发生白癜风样白斑病过程,采用诺氏药物不良反应评估量表"对特瑞普利单抗与白癜风样白斑之间的因果关系进行评分,本病例得分为7分,结果判定为很可能有关。特瑞普利单抗是目前国内已准人医保目录的4种PD-1抑制剂中唯一获批用于黑素瘤治疗的抗PD-1人源化单克隆抗体口。抗PD-1治疗是晚期黑素瘤患者治疗上的.个突破 ，抗PD-1抗体是可能用于不可切除或转移性III期或IV期黑素瘤患者的替代疗法。抗PD-1免疫治疗导致特异性的皮肤不良反应常见的有苔藓样皮炎、脱发、白癜风、大疱性类天疱疮等。有报道面部皮肤黑素瘤患者接受特瑞普利单抗治疗过程中面、上肢、躯干多发白癜风样白斑，治疗16个月后效果接近完全缓解,提示黑素瘤患者抗PD-1治疗后发生白癜风可能表明良好的治疗反应[5]。这种出现在接受免疫或杷向治疗的转移性黑素瘤患者身上的新型白癜风称为“药物诱发[6)],药物性白癫凤样脱色( drug-induced villig-like depigmentation, DI-VLD)的出现可能是免疫检查点抑制剂( immune checkpoint inhibitors, ICI)发挥更好治疗反应的体现。
没有接受ICI治疗的黑素瘤患者也会发生色素脱失，即白癜风样白斑自发发生于黑素瘤患者,查阅文献，白癜风样白斑早于黑素瘤出现或二者同时发生的临床报道少见。总之，黑素瘤发生色素脱失,无论患者是否接受ICI治疗，都称为黑素瘤相关白斑病( melanona-associated leukoderma), 与药物相关或无关。黑素瘤相关白癜风(与ICI诱导有关)的出现可能是患者治疗反应和总生存期的一个很好的临床标志，但发生这种DI-VILD 机制尚不清楚。经典白癜风是一种自身免疫性皮肤脱色疾病，黑素细胞选择性破坏后引起脱色。黑素细胞的受损涉及包括遗传、环境因素和免疫介导的炎症在内的多种机制。由于黑素细胞内的固有缺陷，对应激源的适应性差，诱导黑素细胞释放损伤相关分子模式(DAMPs)分子，激活树突状细胞、自然杀伤细胞和固有淋巴样细胞等固有免疫细胞，启动固有免疫，最终导致T淋巴细胞介导的适应性免疫应答和黑素细胞损伤或破坏[9]。
黑素瘤是一种具有高度免疫原性的恶性肿瘤，它产生的抗黑素瘤抗体可以与正常黑素细胞和黑素瘤细胞的黑素共同抗原结合[10]。黑素瘤免疫治疗可依靠激活CD8*T细胞来特异性识别黑素瘤细胞和正常黑素细胞共有的分化抗原，引起自身细胞免疫对黑素细胞的破坏。接受ICI 治疗引起的黑素瘤相关白癜风最初即是通过靶向黑素细胞中的自身抗原诱导的，因此临床上接受ICI治疗的黑素瘤患者中高达2% ~ 25%发生白癜风[8]，远高于全球人口中0.5%~2%的正常患病率[11]。
特瑞普利单抗作为ICI, 很可能会导致患者出现白癜风样白斑或者原有白癜风加重。本例患者临床特点:①患者接受特瑞普利单抗免疫治疗后，原发皮损消退处及周围皮肤出现大片白癜风样白斑，属于DI-VLD;②停止免疫治疗后，白癜风样白斑发展仍处于进展期;③患者对特瑞普利单抗治疗反应良好，巨大黑素瘤瘤体顺利消退，溃疡愈合，明显提高了患者的生活质量,减轻了护理负担，但疾病进展较快，影像学检查显示出现肺、肠、淋巴结等多器官转移，预后不良。回顾病史，患者足部出现皮疹后未及时就诊明确诊断2年余后进行肿瘤免疫治疗,提示疾病健康宣教、早期诊断及治疗的重要性。
查阅免疫检查点抑制剂的说明书，均未提及免疫治疗相关的DI-VLD的治疗方法。目前国内外尚无相关指南指导黑素瘤相关白斑病的治疗。建议的措施有:无需特殊治疗。指导患者做好光保护措施，避免强烈日光的刺激;做好心理安抚，避免焦虑;保证睡眠充足，避免劳累;均衡饮食，加强营养等[5]。
[参 考 文 献]
[1] 郑飞跃,吴燕,饶跃峰,等. 诺氏评估量表在药物不良反应评价中的作用及实例分析[J]. 中国药学杂志,2012,47(8):650-652.
[2] 姚欣凯,穆新林,张海英. 4种准入中国医保的PD-1抑制剂药学特性及临床应用评价[J]. 中国现代应用药学,2022,39(7):952-959.
[3] Babacan NA, Eroglu Z. Treatment options for advanced melanoma after anti-PD-1 therapy[J]. Curr Oncol Rep, 2020, 22(4): 38.
[4] 白娟,方红. 抗PD-1/PD-L1免疫治疗的皮肤不良反应及其处理[J]. 中国皮肤性病学杂志,2019,33(7)
28-831.
[5] Li Y, Zhang M, Zhou H, et al. A case report of vitiligo following toripalimab therapy for a patient with metastatic melanoma[J]. Dermatol Ther, 2022, 35(12): e15973.
[6] Ramondetta A, Ribero S, Conti L, et al. Clinical and pathological relevance of drug-induced vitiligo in patients treated for metastatic melanoma with anti-PD1 or BRAF/MEK inhibitors[J]. Acta Derm Venereol, 2020, 100(1): adv00001.
[7] Verkhovskaia S,Di Pietro FR, Mastroeni S, et al. Vitiligo-like leukoderma as an indicator of clinical response to immune checkpoint inhibitors in late-stage melanoma patients[J]. J Cancer Res Clin Oncol, 2022, 148(9): 2529-2538.
[8] Lommerts JE, Bekkenk MW, Luiten RM. Vitiligo induced by immune checkpoint inhibitors in melanoma patients: an expert opinion[J]. Expert Opin Drug Saf, 2021, 20(8): 883-888.
[9] Wang Y, Li S, Li C. Clinical features, immunopathogenesis, and therapeutic strategies in vitiligo[J]. Clin Rev Allergy Immunol, 2021, 61(3): 299-323.
[10] Kalaora S, Nagler A, Wargo JA, et al. Mechanisms of immune activation and regulation: lessons from melanoma[J]. Nat Rev Cancer, 2022, 22(4):195-207.
[11] Bergqvist C,Ezzedine K.Vitiligo:a review[J].Dermatology, 2020, 236(6): 571-592.
详细会议内容能能哥为大家整理了相关视频，病友们可以自行下载：
2023北京白癜风与皮肤免疫学术交流会1/4
下载链接：链接：https://pan.baidu.com/s/11-MfTjJfBM8-am7yManWtQ?pwd=chjm
提取码：chjm
2023北京白癜风与皮肤免疫学术交流会2/4
下载链接：链接：https://pan.baidu.com/s/1M5HPRxu3QDCoJF5gSKJCqA?pwd=1qfh
提取码：1qfh
2023北京白癜风与皮肤免疫学术交流会3/4
下载链接：链接：https://pan.baidu.com/s/16G7M2VCHsiXBgvBfchBSDg?pwd=911y
提取码：911y
2023北京白癜风与皮肤免疫学术交流会4/4
下载链接：链接：https://pan.baidu.com/s/1wMtGHD1dkjuxJ94HfVoD3g?pwd=tr0t
提取码：tr0t
会议全部内容查看：
2023北京白癜风与皮肤免疫学术交流会1/4
http://www.nngglt.com/showtopic-1246.aspx
2023北京白癜风与皮肤免疫学术交流会2/4
http://www.nngglt.com/showtopic-1247.aspx
2023北京白癜风与皮肤免疫学术交流会3/4
http://www.nngglt.com/showtopic-1248.aspx
2023北京白癜风与皮肤免疫学术交流会4/4
http://www.nngglt.com/showtopic-1249.aspx
其它白癜风相关资料下载：
国内外32白癜风电子书籍网盘下载地址：免费下载
1.《中华抗白癜风草药图鉴与应用》免费下载
链接：https：//pan.baidu.com/s/1IqVAT5Vhx4wbHW3Dt2Rzog？pwd=glph
提取码：glph
2.《白癜风184个怎么办》免费下载
链接：https：//pan.baidu.com/s/1VfaK9cX7gEgLHqixOfSufQ？pwd=29if
提取码：29if
3.《白癜风学医问药手册》免费下载
链接：https：//pan.baidu.com/s/1_BcXjCt7o1cP5kc_9wiOww？pwd=i4ho
提取码：i4ho
4.《白癜风防治》免费下载
链接：https：//pan.baidu.com/s/1qTMH_U0bgsX7UxPBVAMy6w？pwd=v85e
提取码：v85e
5.《白癜风合理用药225问》免费下载
链接：https：//pan.baidu.com/s/1qZf3ZduR_kTzSwq3kRGtlw？pwd=76yc
提取码：76yc
6.《白癜风患者的家庭养护》免费下载
链接：https：//pan.baidu.com/s/1vE014jefnxRKfUER9bTHAw？pwd=rjh2
提取码：rjh2
7.《白癜风李洪武》免费下载
链接：https：//pan.baidu.com/s/1aU7JuKbzgw13ARws5Pw8bw？pwd=7q76
提取码：7q76
8.《白癜风一线专家倾力打造刘凯》免费下载
链接：https：//pan.baidu.com/s/1q68_7nUoe_zEqJvpIQLo2g？pwd=wyyu
提取码：wyyu
9.《白癜风诊疗图谱》免费下载
链接：https：//pan.baidu.com/s/1XdkwFIwn8ti2redXbxTwoA？pwd=qgc4
提取码：qgc4
10.《白癜风专家与您面对面》免费下载
链接：https：//pan.baidu.com/s/1_inDWNk7BvVUv-ByG1HLqQ？pwd=n8uz
提取码：n8uz
11.《风来了》免费下载
链接：https：//pan.baidu.com/s/1f3Yk7gX0032EPuPIvwxHsw？pwd=7esk
提取码：7esk
12.《晨苗子一白癫风的防治》免费下载
链接：https：//pan.baidu.com/s/1HKFJKhytlzaKqdazxiXU6g？pwd=grzb
提取码：grzb
13.《漫画白癫风》免费下载
链接：https：//pan.baidu.com/s/1J1qWWMAITuSfeIosdxoaRw？pwd=j64j
提取码：j64j
14.《图说白癫风康复》免费下载
链接：https：//pan.baidu.com/s/1ngRaP4Lje4eMujJ_K2ORFg？pwd=rd6a
提取码：rd6a
15.《白癫风大本》免费下载
链接：https：//pan.baidu.com/s/1-SZukae2C6bTlNj6M9xifQ？pwd=izcc
提取码：izcc
16.《白癫风的预防与治疗》免费下载
链接：https：//pan.baidu.com/s/1GfN-xpcJM4ZJutp_hTnBGg？pwd=8rtf
提取码：8rtf
17.《白癫风奇招妙治》免费下载
链接：https：//pan.baidu.com/s/1rWtBJCA_WCpSfGiTVZBQtA？pwd=x25h
提取码：x25h
18.《白癫风新论》免费下载
链接：https：//pan.baidu.com/s/1icooIEmAo52m4rN6dbtV0A？pwd=6ptf
提取码：6ptf
19.《白癫风研究》免费下载
链接：https：//pan.baidu.com/s/1vWet8VFMOhMKAvGTbJHdtQ？pwd=nx6p
提取码：nx6p
20.《白癫风养生》免费下载
链接：https：//pan.baidu.com/s/1jUuISyb2uI2EUu1sI8M3uA？pwd=owoy
提取码：owoy
21.《白癫风诊疗》免费下载
链接：https：//pan.baidu.com/s/1ZRdxzvlvOOSLoXILLB3WKg？pwd=vhxo
提取码：vhxo
22.《白癫风治疗与护理》免费下载
链接：https：//pan.baidu.com/s/1l65X1WCqTM0BXyz3ChOrLg？pwd=ujev
提取码：ujev
23.《白癫风中西医防治》免费下载
链接：https：//pan.baidu.com/s/1foDBNept33Ki2dNG1XAg9A？pwd=e73b
提取码：e73b
24.《白癫风中西医特色治疗》免费下载
链接：https：//pan.baidu.com/s/1lNH3k3k1o5m6vnKXRep5Zw？pwd=c3d3
提取码：c3d3
25.《白癫风中医诊疗》免费下载
链接：https：//pan.baidu.com/s/1kzrotn_TiAoethv5oGeERg？pwd=ymez
提取码：ymez
26.《郭念筠教授解说白癫风与免疫病》免费下载
链接：https：//pan.baidu.com/s/1Ya-_LeEGnx6CHONMK_lPDg？pwd=crx5
提取码：crx5
27.《揭开皮肤”病”的真相》免费下载
链接：https：//pan.baidu.com/s/1Wv5ne_mkIozvTq88zMB5IA？pwd=p0oc
提取码：p0oc
28.《揭秘白癫风》免费下载
链接：https：//pan.baidu.com/s/1avvqDyBWVKIWBCvwfvYwkA？pwd=vhhe
提取码：vhhe
29.《实用白癫风诊疗全书》免费下载
链接：https：//pan.baidu.com/s/1iI4NeWMlrOUywFhCys9psA？pwd=cy6n
提取码：cy6n
30.《中西医专家帮你解读白癫风》免费下载
链接：https：//pan.baidu.com/s/1w0G2SnN0ww1RU20iw9PyjA？pwd=nt3e
提取码：nt3e
31.《mouth-ulcers-a-medical-dictionary-bibliography-and--annas-archive--libgenrs-nf-652355》免费下载
链接：https：//pan.baidu.com/s/1uEsiBm0jPyktEDikWBNRcw？pwd=pspe
提取码：pspe
32.《白癜风答疑解惑》免费下载
链接：https：//pan.baidu.com/s/1Gn1vZK-sn6Y980lUK2o4lw？pwd=n1v0
提取码：n1v0
国内外期刊杂志中白癜风的最新内容：
1.藏族白癜风527例临床特点分析
http：//www.nngglt.com/showtopic-1194.aspx
2.JAK抑制剂治疗白癜风的研究进展
http：//www.nngglt.com/showtopic-1217.aspx
3.中外白癜风诊疗指南及共识比较
http：//www.nngglt.com/showtopic-1218.aspx
4.白癜风治疗进展及经验荟萃
http：//www.nngglt.com/showtopic-1222.aspx
5.中药热敷联合卤米松乳膏和复方白芷酊治疗白癜风的临床疗效
http：//www.nngglt.com/showtopic-1221.aspx
6.临床研究·手部白癜风255例临床表型的聚类分析
http：//www.nngglt.com/showtopic-1220.aspx
7.风相关细胞因子在黑素细胞自噬中的作用
http：//www.nngglt.com/showtopic-1219.aspx
8.临床研究·308nm准分子激光联合他克莫司软膏治疗面部白癜风的疗效及安全
性Meta分析
http：//www.nngglt.com/showtopic-1224.aspx
9.白癜风动物模型研究进展
http：//www.nngglt.com/showtopic-1226.aspx
10.基于LC-MS非靶向代谢组学分析进展期白癜风血清代谢物差异
http：//www.nngglt.com/showtopic-1227.aspx
11.生物制剂治疗白癜风进展
http：//www.nngglt.com/showtopic-1228.aspx
12.进展期白癜风患者肠道微生物菌落构成及功能特征
http：//www.nngglt.com/showtopic-1235.aspx
13.莫诺苯宗联合维甲酸对C57BL/6小鼠及SCF转基因小鼠模拟白癜风的作用
http：//www.nngglt.com/showtopic-1234.aspx
14.白癜风与病毒感染的关联
http://www.nngglt.com/showtopic-1237.aspx
15.误诊为白癜风的头部硬化萎缩性苔藓1例
http://www.nngglt.com/showtopic-1250.aspx
16.特瑞普利单抗治疗黑素瘤后发生白癜风样白斑1例
http://www.nngglt.com/showtopic-1251.aspx
这里每天都有病友分享自己的故事，从“神医”到生物制剂；从不敢面对得过且过，到乐观坦然积极生活，这里有太多的感动。社会排斥、歧视、自我质疑让很多患友都压力很大，我们需要理解与空间，更需要最新、最前沿的医学资讯来帮助自己脱离痛苦。来能能哥交流群，我们一起交流、探讨、学习，在抗白道路上一路前行。
能能哥患者QQ群
01群号：892304389（已满）
02群号：291741026（已满）
03群号：310381602（未满）
群管理：能能哥吧务组及志愿者
搜索群号进入群聊
能能哥博客微信客服号：nng473207248
能能哥博客微信客服昵称：能能哥
群名称：能能哥01群~23群
进群方式：长按识别上方二维码添加 能能哥微信客服号“nng473207248”为微信好友
说明加群意图，即可在1日内收到入群邀请
限于群席位有限，请勿重复入群
