徐晶晶 丁玫琳 王玉荣 李弘扬 张韡
(1. 中国医学科学院皮肤病医院\中国医学科学院皮肤病研究所,江苏 南京 2100422.中国药科大学,江苏 南京2100093.中国医学科学院皮肤病医院\中国医学科学院皮肤病研究所,江苏 南京 2100424.中国药科大学,江苏 南京210009)
【摘要】白癜风是一种多因素自身免疫性皮肤病,其发病机制至今尚未被完全阐明.基于白癜风发病机制机理构建具有代表性的动物模型,是进一步探究该疾病发病机制及开发临床新疗法的有效途径.目前公认的白癜风发病学说主要包括氧化应激学说、自身免疫学说、神经学说、黑素细胞脱离学说等,据此均开发出了相应的动物模型.本文基于白癜风不同发病学说对动物模型的研究进展进行系统性介绍,为在研究白癜风时选择动物模型提供一定的参考.
关键词：白癜风；动物模型；发病机制
分类号：R758.4+1(皮肤病学与性病学)R-332(实验医学、医学实验) 文献标志码” A doi : 10.3969/j.issn.1002-1310.2023.03.004
Research progress of the animal models of vitiligo
XU Jingjing1’,DING Meilin’,WANG Yurong’LI Hongyang,ZHANG Wei'
(1. The Hospital for Skin DiseaseInstitute of Dermatology，Chinese Academy of Medical Science,Peking Union Medical College,Nanjing，JiangSu210042 China;2China Pharmaceutical University,Nanjing,JiangSu 210009,China)
【Abstract】Vitiligo is a multifactorial autoimmune skin disease, and its pathogenesis has not been fully elucidated. The construction of a representative animal model based on vitiligo pathogenesis is an effective way to further investigate the pathogenesis of this disease and develop newclinical therapies.The currently recognized theories of vitiligo pathogenesis mainly include oxidative stress theory,autoimmune theory,neurological theory,melanocyte detachment theory, etc, according to which the correspondin animal models have been developed.This review systematically introduces the research progress of animal models based on differetpathogenesis theories of vitiligo,and provides a certain reference for the selection of animal models for future vitiligo research.
【Key words】Vitiligo; Animal model;Pathogenesis
白癜风是一种常见的自身免疫性皮肤疾病，特有的皮肤脱色是由黑素细胞选择性丢失引起的。白癜风影响了世界约 0.5% 到 2% 的人口，是一种常见的损容性皮肤病，会对患者造成严重的心理痛苦。近年多项研究验证了免疫系统失调是引起白癜风的关键因素，多种学说也得到实验证实，但白癜风的确切发病机制仍有待进一步阐明。因此，迫切需要深入研究白癜风的发病机制，建立合适的白癜风动物模型，以利于人们对白癜风的治疗方法进行深入探究。
研究人员早期主要利用了 Smyth 鸡、辛克莱猪、水牛、犬、马等自发发生白癜风的动物，但由于采用这些动物模型进行实验的可行性不高，目前应用已较少。当前，根据白癜风发病机制及临床表现开发出一系列动物模型，如化学脱色剂诱导、黑素细胞应激诱导、免疫诱导、外源性T细胞诱导、转基因、黑素细胞脱离诱导等。本文将对基于相关机制学说开发出的动物模型进行综述，分析其优缺点、适用范围，并为未来白癜风模型的发展提出建议。
1 化学脱色剂诱导的白癜风模型
皮肤是与外界接触最大的器官，其中黑素细胞容易受到外界刺激产生过多的活性氧(reactive oxygenspecies，ROS)等诱发氧化应激，造成黑素细胞凋亡，产生局部或者泛发性色素脱失[]。基于此，人们使用化学诱导剂进行脱色造模，模拟白癜风色素脱失的表型，目前主要使用的化学脱色剂有3种:莫诺苯宗、过氧化氢、氢醌。
1.1莫诺苯宗(monobenzone，MBZ) MBZ是一种有效的皮肤脱色剂，其与黑素合成天然底物酪氨酸的结构同源性是其诱导白癜风表型的基础。研究人员在C57BL/6小鼠身上局部外用40%的MBZ，50d后发现小鼠毛发色素丢失，暴露部位出现白色小斑块。长时间治疗后，在一些小鼠的躯干、耳朵和尾巴等部位可出现非暴露部位脱色，最终可能导致身体大部分部位脱色。
1.2 过氧化氢(hydrogen peroxide，H₂0₂) H₂0₂会增加黑素细胞中的ROS水平，破坏内质网折叠机制，激活未折叠蛋白，导致细胞凋亡。目前主要采用5%的H₂0₂,在眼鼠背部局部涂抹进行白癜风造模，时间的提约50d.局部病理组织色皮直装示，棘皮和毛囊中的黑色素减少，豚鼠的黑色皮肤出现脱色。
1.3 氢醒(hydroquinone，HQ)HQ在临床上作为皮肤美白剂使用，主要通过抑制酪氨酸酶(tyrominase Tyr)活性来抑制黑素生成)。研究者在C57BL/6小鼠背部涂抹 2.5% 的HQ，连续60d 可构建白癜风模型，组织学分析显示，与对照组相比，HQ处理的小鼠基底层黑素细胞和含黑色素的表皮细胞均减少。
化学脱色诱导的小鼠模型具有成本低廉、操作性好等优点，然而皮肤脱色主要是由于化学应激引起黑素细胞丢失，不能完全反映白癜风患者自身免疫反应引起的黑素细胞丢失等病理特征，故仍然需要寻找更为合适的模型。
2黑素细胞应激诱导的白癜风模型
神经学说是阐释白癜风诱发的一个重要学说。临床和实验数据均表明，精神创伤、过度紧张等心理应激与白癜风发病密切相关，白癜风也被认为是一种神经性疾病。据此，目前已开发出利用应激诱导构建的白癜风模型。研究人员利用慢性束缚应激制造白癜风小鼠模型，造模时间持续3周。HE 染色显示，应激小鼠黑素含量明显减少，黑素细胞明显凋亡应激诱导白癜风造模方法的优点是造模简单、可操作性强，但是模型构建方法尚不统一，造模效果不稳定。因实验动物多存在心理并发症，基于此方法造模适用于伴有心理疾病的白癜风疾病的研究。
3 免疫诱导的白癜风模型
研究发现，白癜风患者皮损部位有先天性免疫细胞浸润，GWAS研究也揭示白癜风风险相关基因主要与免疫有关。白癜风患者体内存在着针对黑素细胞的自身抗体，能识别黑素细胞分化抗原如酪氨酸相关蛋白(tyrosinase related proteins，Trp)，产生强烈的免疫反应，研究发现这些抗体会导致小鼠黑素细胞减少。近年来主要开发了利用Trp2和黑素瘤诱导的白癜风动物模型。
3.1 Trp2和诱导性热休克蛋白HSP70i诱导白癜风 在白癜风患者中，处于应激状态的细胞会产生HSP70i，HSP70i可以激活先天性免疫细胞和黑素细胞抗原，随后引入抗原呈递细胞，从而招募自身反应性T细胞，介导特异性破坏黑素细胞。基于此，研究人员使用基因枪法将编码人 HSP70i 与编码人 Trp2的质粒联合接种到小鼠腹侧，观察到显著且持续的皮肤脱色，进而开发出自身免疫性白癜风小鼠模型。
3.2 Trp2-180肽和脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)、胞嘧啶磷酸鸟苷寡脱氧核苷酸(CpGODN)联合诱导的白癜风模型 为建立更接近人白癜风病程的小鼠模型，研究人员利用Trp2-180肽和LPS.CpG ODN结合，皮下注射小鼠脚垫2次，以破坏对黑素细胞的耐受性。
第2次脚垫免疫后，皮内注射两次到尾部真皮加强免疫。加强免疫后，其自身反应性CD8T 细胞会被招募到尾部真皮的免疫位点，而 LPS 和CPG ODN 刺激的炎症信号对增强免疫位点的黑素细胞破坏有关键作用。组织学检查显示，加强免疫后，CD8T细胞局部聚集到尾部皮肤造成脱色，但不伴随毛囊色素脱失(20)。此模型的特点是毛囊黑素细胞没有被破坏，毛发颜色得以保存，接近人典型的白癜风特征，适合用于研究白癜风皮损复色机制和药物研究。
3.3黑素瘤/T'reg细胞耗竭诱导的白癜风模型 白癜风和黑素瘤患者中都存在一些自身抗体，能这识别黑素细胞和黑素瘤细胞的共同抗原，黑素瘤免疫治疗能激活 CD8T 细胞识别这种共同抗原，因此黑素瘤患者易发白癜风，并与良好的预后相关。研究人员开发出一种黑素瘤 /Treg 细胞耗竭诱导方法，首先向 C57BL/6 小鼠接种 B16F10黑素瘤细胞(第Od)，然后注射抗 CD4抗体耗尽Treg 细胞(第 4d和第 10d)，激活自身反应性CD8T细胞以杀伤表皮黑素细胞，最后手术切除原发肿瘤(第12d)，诱导小鼠白癜风的发生。该模型与人类白癜风病理特征一致，表现为皮肤色素脱失，CD8'T细胞大量渗透和聚集。其优点在于模型构建诱导方式简洁有效，但构建该模型对 B16F10 细胞及抗 CD4 抗体的活性状态要求很高，有一定的局限性。
免疫诱导的白癜风小鼠模型造模方法简洁、成功率高，实验周期短，适用于免疫细胞对白癜风发展进程的作用。
4 外源性T细胞诱导的白癜风模型
在小鼠体内，黑素细胞发育、迁移和生存都依赖于Kit 蛋白的表达，Kit 的配体被称为干细胞因子(SCF或Kitl)。K14-SCF小鼠(又名Krt14-Kitl*)是通过向C57BL/6 小鼠中导人 SCF 膜结合型基因，实现 SCF 在角质形成细胞中靶向表达，诱导黑素细胞驻留在表皮，导致小鼠呈现黑色皮肤和黑色毛发的表型。PMEL-1小鼠是一种T细胞受体(Tcell receptor,TCR)转基因小鼠，能识别黑素细胞相关抗原gp10025-33。改进后的造模方法是从 PMEL-1 小鼠脾组织中分离纯化出 CD8*T 细胞，以每只小鼠106个细胞进行过继转移，K14-SCF受体小鼠移植前接受24h 亚致死量照射，然后利用携带gp100 抗原的牛痘病毒激活转移的CD8'T细胞，5~7周后，小鼠耳朵、鼻子、手脚掌以及尾巴上会出现皮肤脱色。
此小鼠过继转移模型的白癜风表现与人类白癜风观察结果平行，保留了毛囊在白癜风复色中的作用，适用于白癜风复色机制及新药疗效评价的研究。但这种方法诱导的白癜风，只有一种针对黑素细胞相关抗原的CD8T细胞参与，与人类白癜风患者多种CD8T细胞参与不符合。
5 转基因动物模型
将编码TCR的遗传信息插入小鼠基因组中，产生了各种TCR 转基因小鼠，通过将TCR小鼠与其他具有所需遗传特征的小鼠品系杂交，可以设计出符合要求的动物模型以解决相关的科学问题。目前应用的转基因动物模型主要有:h3TA2小鼠、Vitesse小鼠、MT/ret 小鼠和 nicastrin 转基因斑马鱼。
5.1 h3TA2小鼠 从转移性黑素瘤患者的浸润性淋巴细胞(TIL)中分离得到TCR基因，开发出编码 TIL 1383I TCR 的转基因小鼠(命名为h3T)。将h3T小鼠与HLA-A2小鼠杂交，产生携带HLA-A2限制性人酪氨酸酶反应性 TCR 的转基因小鼠，称为h3TA2小鼠。h3TA2小鼠在4周龄左右就会自发发生白癜风,表现为进行性T细胞介导的皮肤脱色，同时表现出随着年龄增加而发展的眼部病理。该模型或可用于设计肿瘤免疫的治疗方案。
5.2 Vitesse小鼠 将h3TA2 小鼠与KI4-SCF 小鼠杂交，产生三重转基因的Vitesse小鼠。此类型小鼠会发生自发的皮肤脱色，与人类白癜风皮损特征一致，皮损界限清晰且色素脱失对称，5~7周后小鼠耳朵及四肢色素基本完全脱落。Vitesse小鼠适合于测试白癍风局部治疗效果，还可以用于研究皮肤移植，有望用此模型研究白癜风的发展。
5.3 MT/ret 小鼠 MT/ret转基因小鼠是在金属硫蛋白(metallothionein)启动子控制下表达人类 RET癌基因的小鼠。MT/ret 小鼠中癌细胞早期扩散，休眠数周后发生皮肤转移，35%的MT/ret小鼠会自发出现白癜风样皮肤脱色。该模型主要用于分析自发的抗肿瘤反应，未来可能是一种可用的白癜风模型。
5.4 nicastrin转基因斑马鱼 一项研究开发出敲除γ分泌酶亚单位nicastrin 的转基因斑马鱼模型。缺乏nicastrin 的转基因斑马鱼表现出尾巴卷曲，黑素小体破裂脱色。使用酪氨酸酶抑制剂或酪氨酸酶突变体可以抑制脱色现象，nicastrin 转基因斑马鱼是研究白癜风潜在的动物模型。与小鼠模型不同，斑马鱼幼体透明，利用斑马鱼研究皮肤疾病表型明显，有很大的优势。
转基因动物模型有助于我们探究自身免疫性白癜风发病的关键基因，尽管模型之间有明显的重叠，但每种模型都有不同的优势来解决相关的科学问题，对我们理解白癜风的病理生理意义重大。
6 黑素细胞脱离诱导的白癜风模型
黑素细胞脱离学说提出，黑素细胞在失去或减少与皮肤的黏附后，容易被消除或丢失。黑色瘤抑制活性(melanoma inhibitory activity，MIA)蛋白存在于非节段性白癜风皮肤中，可诱导黑素细胞脱落，造成皮肤脱色。基于MIA蛋白的白癜风病变诱导能力，研究人员建立了一种动物模型，即每 15d 尾部注射1%MIA蛋白溶液一次(共6次)，尾部组织学检查发现注射区完全脱色，表现为毛发变白，白色斑块的边缘清晰，无任何皮肤炎症。白癜风发病机制尚未完全阐明，免疫机制较为明确，但疾病的其他机制仍需要充分阐明，此模型适用于白癜风非免疫机制的研究。
7 总结与展望
白癜风是一种复杂的多因素疾病，目前没有任何一种动物模型能充分模拟人类白癜风发生发展进程。基于现有的白癜风发病机制开发出的模型各具优势，在揭示白癜风发病机制及潜在治疗策略方面发挥了重要作用，可根据需要解决的实验问题进行选择(表1)。人类白癜风表现为表皮黑素细胞靶向性破坏，毛囊中的黑素细胞通常具有免疫豁免权。目前小鼠模型多表现为毛囊黑素细胞死亡导致的毛发脱色，尽管转基因小鼠能实现黑素细胞表皮驻留，却也无法完全复刻人类白癜风的特征。白癜风发病机制复杂，未来模型发展需要探寻可操作性强、重复性高、涉及特异性表皮色素脱失的动物模型以进行临床前研究。
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32.《白癜风答疑解惑》免费下载
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这里每天都有病友分享自己的故事，从“神医”到生物制剂；从不敢面对得过且过，到乐观坦然积极生活，这里有太多的感动。社会排斥、歧视、自我质疑让很多患友都压力很大，我们需要理解与空间，更需要最新、最前沿的医学资讯来帮助自己脱离痛苦。来能能哥交流群，我们一起交流、探讨、学习，在抗白道路上一路前行。
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