单娇孙勇虎
山东第一医科大学附属皮肤病医院(山东省皮肤病医院)，山东省皮肤病性病防治研究
所，山东济南，250022
通信作者：孙勇虎，E-mail：suohandong@126.com
[摘要]白癜风是色素细胞损伤致皮肤黏膜以白斑为主要表现的自身免疫性疾病，易诊断难治疗。其治疗方法多为超适应症用药，缺乏特异性治疗药物。近年来，有多项研究结果表明系统及外用靶向免疫药物，包括生物制剂和小分子药物等对白癜风治疗有效，为白癜风的治疗带来了新的希望。本文对近年来白癜风系统及外用靶向免疫治疗方面的临床研究进行综述，为白癜风的临床治疗提供参考。
[关键词]白癜风；靶向免疫治疗；生物制剂；小分子抑制剂
基金项目：国家自然科学基金(编号2073441，81502736)；山东省泰山学者青年专家计划(编号：
tsqn201909141)，山东第一医科大学学术提升计划(编号：2020RC001)
DOI：10.12144/zgmfskin202312936
Updateofsystemicandtopicaltargetedimmunotherapyforvitiligo
SHANJiao，SUNYonghu
ShandongProvincialHospitalforSkinDiseases&ShandongProvincialInstituteofDermatologyandVeneorolo-gy，ShandongFirstMedicalUniversity&ShandongAcademyofMedicalSciences，Jinan250022，China
Correspondingauthor：SUNYonghu，E-mail：suohandong@126.com
[Abstract]Vitiligoisanautoimmunediseasepresentwithpigmentcelldamagerelatedwhitepatchforboth
skinandmucosa，whichiseasytodiagnoseanddifficulttotreat.Currenttreatmentoptionsaremostlyoff-la-belandlackspecifictherapeuticdrugs.Inrecentyears，severalstudieshaveshownthatsystemicandtopical
targetedimmunotherapy，includingbiologicalagentsandsmall-moleculeinhibitors，areeffectiveinthetreat-mentofvitiligo，sheddingnewlightonthetreatmentofvitiligo.Wereviewtheclinicalstudiesofsystemicand
topicaltargetedimmunotherapyinrecentyearstoaddknowledgefortheclinicaltreatmentofvitiligo.
[Keywords]vitiligo；targetedimmunotherapy；biologicalagent；small-moleculeinhibitor
DO1：10.12144/zgmfskin202312936
白癜风(vitiligo)是最常见的获得性色素脱失性疾病，表现为皮肤或黏膜的色素脱失性斑片。其免疫发病机制尚未完全清楚，氧化应激和自身免疫是近年来究的主要热点[11)。白癜风治疗困难，目前国内尚无获得认可的特异性治疗药物。近3年来，靶向免疫治疗方法在银屑病和特应性皮炎等皮肤病中广泛应用，但白癜风仅有芦可替尼软膏在国外获批上市。随着研究的深入，细胞因子和信号通路在白癜风发病机制中的作用越来越得到认可，靶向免疫治疗成为白癜风治疗的新方法。本文对近年来白癜风系统及外用靶向免疫治疗药物的临床研究进展综述如下。
1系统使用白癜风靶向免疫治疗药物系统使用的白癜风靶向免疫治疗药物是目前临床研发的热点，其靶点主要集中于JAK-STAT通路、T细胞免疫、a-促黑素细胞激素及Wnt/β-连环蛋白信号传导等，目前已有多种药物在临床使用或在临床试验过程中。
1.1抑制JAK-STAT通路的药物JAK-STAT通路参与白癜风进展期CD8T细胞的募集并可增强稳定期CD8”记忆性T细胞的功能”。通过JAK通路转导信号的重促炎细胞因子包括IFNy、IL-2、IL-7、IL-15等。IFNy和相关的趋化因子CXCL10参与白风发病机制，介导黑素细胞损伤和破坏。IFNy信号传导由Janus激酶-信号转导子和转录激活子(JAK-STAT)途径介导，特别是通过JAKI和JAK2介导。JAK抑制剂可以阻断该途径，进而阻断IFNy和CX-CL10在白癜风发病和进展作用。
1.1.1泛JAK激酶抑制剂IFNy诱导CXCL10的表达是白癜风色素脱失的重要因素。IFNy或CXCL10的抗体中和可逆转色素脱失过程。JAK1/3抑制剂托法替通过阻断IFNy信号传导进而减少CX-CL10表达，从而控制疾病的进展。多项研究证明口服托法替布可引起色素沉着，其疗效与发病部位有关。2021年，一项小量托法替布联合NB-UVB治疗难治性白癜风疗效评价的研究结果表明，最先出现色素沉着的部位是躯干(3/6，(50%)其次是头颈部(7/16.43.8%)，在该研究中，肢着部位的转变对治疗具有抵抗性。由于托法替布理用的广泛性、具有相同发病机制的多种免疫性疾病罹患者治疗案例也有报道。2020年，报道一例患有秃银屑病以及白癜风的患者，口服托法替布联合NB-UVB光疗，结果显示该治疗方案对三种疾病均有效、所有白癜风皮损在治疗三个月后呈现毛囊周减复色模式间).口服托法替布治疗类风湿性关节炎金并白癜风的患者、两种疾病均得到改善，白癜风皮提出现部分色索沉着。但也有口服托法替布后出减新发白癜风等皮肤不良反应的报道。
IFNy主要通过JAK1/2介导的，提示抑制JAKI/的巴瑞替尼可能比其他抑制剂更有效。既往曾有报道、一例患者口服托法替布未观察到明显的皮损改善，后改瑞替尼治疗，观察到手部和前臂几乎完全恢复"。表明不同JAK抑制剂治疗白癜风的疗效存在差异。
1.1.2高选择JAKI激酶抑制剂阿布昔替尼和乌帕替尼是选择性抑制JAKI的口服小分子药物，已获批用于特应性皮炎等疾病的治疗，其对于白癜风的确切疗效及应用安全性的研究目前在进行中。高选JAKI激酶抑制剂可参与调节多种细胞因子，IL-4、IL-13、IL-31、IL-22和胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)的作用一项关于口服乌帕替尼治疗难治性白癜风疗效及安全性的研究显示，给予12例患者15mg/d的乌帕替尼16周以上，结果显示面部皮损改51.4%，四肢和躯干皮损改善44.6%。2023年Pan等报道一例使用乌帕替尼治疗白癜风和特应性皮炎的患者，4个月后，患者面颈部90%皮损出现色素沉着，胸部60%皮损出现色素沉着，四肢的皮损无明显改善；特应性皮炎的瘙痒症状在治疗后24小时内完全消失，皮损在4个月后明显改善。因此我们得出JAK1抑制剂在白癜风和特应性皮炎中均具有好的疗效，当两种疾病共存时JAK1抑制剂可能是此类患者的首选治疗选择。长期安全性数据证实了这类药物安全性高，机会性感染及肿瘤等不良事件的发生率较低。
1.1.3JAK3/TYK2激酶抑制剂利特昔替尼是JAK3/TEC双靶点的口服抑制剂，可高选择性抑制JAK3及TEC家族激酶，阻断与白癜风发病相关的细胞因子信号通路和效应T细胞的细胞毒效应”，还可以有效地抑制IL-2和IL-15的信号传导(s.16)项利特昔替尼治疗白癜风的Ⅱ期临床试验表明，第24周时，利特昔替尼50mg和30mg组与安慰剂组相比，面部白癜风面积严重指数(F-VASI)较基线变化的百分比具有显著差异；第24周和48周时，利特昔替尼50mg组(无论起始是否有200mg负荷剂量)均能显著改善进展期非节段型白癜风患者的F-VASI，且耐受性良好，持续治疗可以帮助患者更好地实现皮损复色(7)
1.2抑制PDE-4的药物磷酸二酯酶-4(PDE4)是一种细胞内酶，其在多种炎性疾病(包括白癜风)中过度表达。Zaky等在2020年白癜风国际研讨会上发表的结支持了这一点，与年龄和性别匹配的健康对照相比，白癜风患者的皮损和血清中PDE4酶水平显著较高，表明PDE4依赖性通路可能在白癜风的发病机制中发挥重要作用。PDE4抑制剂的使用可以阻断环磷酸腺苷(cAMP)的降解，细胞内cAMP含量升高可以阻止Thl和Th17淋巴细胞的活化，并且可以增加抗炎介质如IL-2和IL-10的表达，从而减轻炎症和氧化应激对于黑素细胞的损害，引起色素沉着[1]。阿普米斯特是一种口服PDE4抑制剂，已获批准用于治疗银屑病、银屑病关节炎白塞病。一项为期52周旨在比较阿普米斯特联合NB-UVB与安慰剂联合NB-UVB治疗非节段型白癜风患者疗效的研究表明，24周时两组在白癜风面积评分指数的降低幅度上无显著统计学差异；将白癜风面积评分指数下降>30%的患者重新分组给予阿普米斯特或安慰剂，并联合NB-UVB治疗，24周后两组之间也没有显著统计学差异，表明阿普米斯特对NB-UVB治疗白癜风可能不起任何作用[19]。但也有研究报道阿普米斯特的应用可有效控制白癜风的进展[20]，阿普米斯特联合NB-UVB光疗与单用NB-UVB光疗相比，实现3级或4级复色的占比更高(21]。
1.3抑制T细胞免疫的药物白癜风患者血清中T细胞免疫相关细胞因子(IL-1a、IL-1β、IL-6、IL-8、IL-12、IL-15和TNF-a)、Th1(IL-2、IFN-γ、TNF-
β)和Th17(IL-17、IL-23)的表达水平均有异常表达的报道[22]，通过靶向细胞因子调节Th细胞分化可能是治疗白癜风的一个方向。1.3.1抗TNF-a类有研究显示，白癜风患者的TNF-a水平显著升高与其活动性相关[231，表明TNF-α水平可反映疾病的进展和严重程度，然而对于TNF-a在白癜风发病机制中的作用无定论[24]。有病例报道使用抗TNF-a类药物可以改善白癜风皮损[251，但也有文献表明使用抗TNF-a药物治疗无法引起色素沉着，甚至可以诱发白癜风的发生或使原有白癜风皮损扩大[26-28]。
1.3.2抗IL-12/23类既往文献中对于抗IL-12/23类药物治疗白癜风效果的描述存在争议。Park报道一例银屑病伴有白发的患者，在使用乌司奴单抗治疗银屑病3个月后，颞区出现黑发[29]。然而，也有使用乌司奴单抗后诱发白癜风等皮肤不良反应的报道，一例患有银屑病的患者，使用乌司奴单抗治疗16周之后，在其肢端出现了白斑”，原因可能是由于细胞因子失衡导致的"。
1.3.3抗IL-17类有研究表明与健康对照相比，白癜风患者中IL-17表达量和Th17淋巴细胞升高，表明IL-17可能在白癜风发病机制中发挥作用(”)，然而文献中对于是否可以使用抗IL-17A药物治疗进展期白癜风患者说法不一。一项纳入8例进展期白癜风患者的研究表明，有7例不仅未控制，还出现了疾病的进展(”。此外，也有使用抗IL-17类药物治疗其他疾病时诱发白癜风的报道[33-35)。但当出现这种皮肤不良反应时，可能没有必要停药，有文献报道持续使用会引起色素沉着从而改善白癜风皮损[36]
1.3.4抗IL-23类既往文献中大多认为白癜风患者的IL-23水平会出现统计学上的显著升高，表明其能在白癜风的发病机制中发挥作用。Jerjen报道一例使用替拉珠单抗治疗的进展期白癜风患者，治疗12个月后，VASI降低55%，皮肤病生活质量指数(DLQI)评分从9分降至4分[37]，但也有使用抗IL-23类药物治疗其他疾病时导致原有白癜风皮损扩大或诱发白癜风发生的报道[38]，因此，对于抗IL-23类药物治疗白癜风的确切疗效并无定论。
1.4MC1-R激动剂MC1-R作为皮肤色素沉着的关键调节因子，可能是白癜风的有效治疗靶点。阿法诺肽是α-促黑素细胞激素的合成类似物，与黑皮质素-1受体结合，可以通过刺激黑素细胞干细胞增殖和迁移，促进黑素细胞再生，刺激黑素生成，并已用作佐剂以增强对NB-UVB光疗的治疗反应。一项Ⅱ期试验表明，与单用NB-UVB相比，联合使用阿法诺肽和NB-UVB光疗治疗皮损复色更明显[20]。更多关于阿法诺肽治疗白癜风的安全性与疗效的研究正在进一步开展中。
1.5Wnt/β-连环蛋白信号激动剂Wnt/β-连环蛋白信号传导在白癜风患者中是减少的，增加该通路的传导可能有助于控制免疫应答，从而保护黑素细胞免受氧化应激，抑制CD8*T淋巴细胞并激活调节性T细胞(Treg)。在白癜风的治疗中，增加Wnt/β-连环蛋白信号通路的传导可能会控制自身免疫反应，控制疾病的进展，并能促进色素沉着，因此激活Wnt/β-连环蛋白信号通路可能是治疗白癜风的有效方法。NB-UVB、308nm准分子激光以及维生素D有效治疗白癜风都与Wnt/β-连环蛋白信号通路的激活有关[39]。此外，一项辛伐他汀治疗白癜风疗效的研究表明，在5例白癜风患者中，3例有了显著改善[39]。但尚未确定使用辛伐他汀是否可引起色素沉着[40。更多可以激活此信号通路的药物的使用需要进一步研究。
2外用治疗白癜风靶向免疫药物用治疗白癜风的靶向免疫药物芦可替尼软膏已完成临床试验在国外上市，成为辅助白癜风治疗的有效药物。靶向其他通路的药物在临床也有不同等级的循证医学证据支持。与口服药物相比，局部外用药物具有易于给药，副作用小的特点，可以在皮损面积小或合并其他系统治疗的患者中使用。
2.1抑制JAK-STAT通路的外用药物
2.1.11.5%芦可替尼乳膏芦可替尼乳膏是FDA批准用于治疗≥12岁非节段型白癜风患者的JAKI/AK2抑制剂，临床试验显示其具有良好的疗效与耐受性，是治疗白癜风的新兴药物。其治疗的机制与CXCL10循环浓度的显著降低相关，并且这种降低是与疾病稳定平行发生的。芦可替尼乳膏治疗周期较长以及引起色素沉着的原因与角质形成细胞抑制炎症反应以及皮肤相关炎症介质进入循环有关。芦可替尼乳膏的疗效呈浓度依赖性，疗效良好，复色显著且持续1”。在一项随机、双盲多中心Ⅱ期试验中，于白癜风皮损处局部应用芦可替尼乳膏，在约50%的患者中实现了F-VASI50(面部白癜风面积评分指数改善50%)，而安慰剂为3%)。在上述Ⅱ期试验的基础上，在青少年和成人非节段型白癜风患者中进行了两项Ⅲ期试验，结果显示24周时，芦可替尼组F-VA-SI90应答率>15%，显著高于安慰剂组，达到F-VA-SI75的受试者比例也显著高于赋形剂组，表明在非节段型白癜风患者中，每日2次外用芦可替尼乳膏连续使用24周，可使面部和全身皮损复色[42]。
2.1.22%托法替布乳膏研究表明不同部位的白癜风皮损对于托法替布乳膏的反应存在差异，其中面部皮损效果最好。虽然对其他部位皮损改善程度较小(平16%的色素沉着)，但5/8的患者会出现部分复色；结果还表明如果患者存在一些有利条件(比如年龄小、肤色深和皮损局限)，则局部使用托法替布乳膏可能对非面部皮损疗效更好[43]。BerbertFerreira报道一例使用2%托法替布乳膏联合光疗治疗难治性白癜风的患者，9个月之后，皮损几乎完全恢复[4)。尽管节段型白癜风通常具有发病年龄早，且对治疗反应差的特点，托法替布乳膏联合NB-UVB光疗对于节段型白癜风的治疗也表现出了良好的效果，Olamiju报道一例联合使用2%托法替布乳膏和NB-UVB光疗治疗的节段型白癜风患者，6个月时，皮损几乎完全恢复，停药后约6个月未复发[45]。
2.2抑制PDE-4的外用药物
2.2.12%克立硼罗乳膏克立硼罗是美国于2016年12月批准用于治疗轻度至中度AD的非甾体局部PDE4抑制剂。PDE4作为炎症性皮肤病的潜在治疗靶点，PDE4抑制剂不仅能抑制IL-4和IL-13等2型细胞因子，还能减少TNF-a和IL-17等细胞因子，其在白癜风的治疗中表现出控制脱色进展和促进色素中国麻风皮肤病杂志2023年12月第39卷第12期沉着的效果。Tam报道一例肢端白癜风患者在使用0.05%丙酸氯倍他索软膏和0.1%他克莫司软膏疗效不佳后使用2%克立硼罗乳膏，10个月后观察到皮损明显改善|*)。Sun报道了两例发生于面部的白癜风患者，在使用糖皮质激素乳膏治疗无效后改用2%克立硼罗乳膏，也取得了良好的效果[”
2.2.2罗氟司特乳膏罗氟司特乳膏是一种选择性PDE4抑制剂，可以阻断PDE4切割cAMP的酶的活性，从而使cAMP在细胞内的浓度升高，研究发现，AMP浓度升高，将导致TNF、IL-17、IL-23等几种促炎因子表达降低，而使抗炎因子IL-10表达增加，从而起到治疗白癜风的作用。研究表明罗氟司特可以诱导黑色素生成并减轻氧化应激引发的黑色素细胞损伤，但单用罗氟司特仅轻微改善皮损，与佛司可林联用可提高cAMP水平，显著促进黑色素生成[48]
3小结
由于白癜风发病机制复杂多样和个体差异，目前治疗无明确的靶点且无精确性治疗手段，现有治疗手段周期长、起效慢，复发率高。亟需具有发挥持久的疗效、有最佳的风险效益比、适合长期使用等特征的新型治疗手段。近年来有关白癜风发病机制的新发现使得靶向药物和小分子药物等新型药物不断涌现，为白癜风治疗提供了新的选择，但仍需大规模和更长随访时间的随机对照研究，以进一步评估上述药物的有效性和安全性。
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(23)：00080-4.
(收稿日期：2023-08-07)
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