赵丽园,间学文,刘栋,邱芳,刘黎明
(1.天津中医药大学,天津 3001102.天津市中医药研究院附属医院,天津 300120)
摘要:JAK-STAT是一条由多种细胞因子和生长因子刺激的信号转导通路。白癜风是一种常见的色素脱失性疾病，目前认为自身免疫是重要的发病机制之一,与 CD“细胞毒性T细胞密切相关。研究发现干扰素-(IFN-y)通过Janus 激酶-信号转导因子和转录激活因子(JAK-STAT)通路调控 CD8”细胞毒性T细胞促进黑素细胞凋亡。近年国外多个有关Janus 激酶(JAK)抑制剂治疗白癜风的临床研究显示应用JAK 抑制剂有效,以面部疗效最佳,联合光疗作用更明显。部分患者停药后复发,或出现轻、中度不良反应,其远期安全性需进一步研究。
关键词:JAK 抑制剂;白癜风;托法替尼;鲁索替尼
中图分类号:R758.4+1 文献标识码:A 文章编号:1672-0709(2023)01-0096-04
白癜风(Vitiligo)是一种原发局限性或泛发性的皮肤黏膜色素脱失性疾病，世界范围内患病率0.5%~1.0%。白癜风严重影响患者的生活质量和心理健康,目前无理想治疗方案。其发病机制复杂,尚未完全阐明，自身免疫是重要的发病机制之一Janus 激酶-信号转导因子和转录激活因子(Januskinase -signal transducers and activators of transcription,JAK-STAT) 是一条由多种细胞因子和生长子刺激的信号转导通路,参与细胞的分化、增殖、亡和免疫调节等重要生物学过程。近年已研发多种JAK 通路抑制剂,用于治疗银屑病、斑秃(AA)、真性红细胞增多症等疾病,并初步用于白癜风的治疗。
1 JAK-STAT的构成及传递过程
JAK-STAT 主要由3个成分组成，即酪氨酸激酶相关受体、Janus 激酶(JAK)及信号转导因子和转录激活因子(STAT)。哺乳动物有 4个JAKs 和7个STATs。
JAK 是一类非受体型蛋白酪氨酸激酶，包括JAK1-3 和酪氨酸激酶 2(TYK2),每个JAKs 有 7个保守结构域(JH1-7),JH1 发挥催化活性,是目前研究JAK 抑制剂的靶标;JH2 有调节功能低水平催化活性,JH3-4 参与稳定酶的结构构象,H5-7 构成FERM 结构区域,与受体相互作用,促进激酶功能叫STAT 位于 JAK 下游，包括 STAT1 -4、STAT5aSTAT5b 和 STAT6,每个 STATs 含有 1个氨基末端卷曲螺旋域、DNA 结合域(DBD)、连接片段、同源 2结构域(SH2)及转录激活域(TAD),氨基末端为STAT形成二聚体的部位,可与其他转录因子结合，SH2 用于 STAT 与受体分子的结合及 STAT 二聚体的形成,DBD 识别特定 DNA 序列,TAD 负责招募DNA 转录相关原件。无活性胞质 STATs 主要以单体或预先形成的二聚体形式存在。
细胞因子和生长因子(如干扰素、白细胞介素生长激素、粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子等,一种JAKs 可以参与多种细胞因子的信号转导过程,但细胞因子对激活的 STAT 有一定选择性) 结合细胞表面特异受体,与受体相邻的 JAK 激酶聚合并相互磷酸化,同时通过释放磷酸根(P)使另一条受体链胞内段上的酪氨酸残基(γ)磷酸化成为 PY,这些磷酸化的酪氨酸位点与周围的氨基酸序列形成“停泊位点”,从而招募下游的STATs。STATs 中高度保守的SH2 结构域从活化的 JAK 获得磷酸根被激活,并形成同源二聚体,与受体分离后,其核定位信号暴露进入细胞核内结合调节基因转录的特定位点,调控基因的转录。
JAKs 分布各异，JAK1JAK2、TYK2 广泛存在于各种组织和器官,JAK3 仅存在于骨髓和淋巴系统通过基因敲除小鼠模型及体细胞模型等研究发现JAK3 和TYK 2种系功能缺失(Loss of function,LOF)突变是人类原发性免疫缺陷疾病的基础,JAK1 的体细胞 LOF 突变可发生于肿瘤细胞,并与干扰素-γ(IFN-γ)耐药和癌症逃逸相关,JAK 功能获得(Gainof function,GOF)突变与系统性自身免疫、真性红细胞增多症、白血病、淋巴瘤和其他恶性肿瘤有关。
2 JAK-STAT 在白癜风中的作用机制
研究发现,白癜风的发病机制与 CD8”细胞毒性T细胞(CTL)产生的 IFN-γ及 IFN-γ诱导角质形成细胞(KC)产生的趋化因子密切相关。CTL.产生的IFNγ结合 KC表面IFN-γ异源二聚体受体(IFN-γR).激活附近的 JAK1、JAK2,JAKs发生自身磷酸化并激活下游转录因子 STAT1，STATI 被磷陵化后形成二聚体进人细胞核,结合靶基因调控转录，上调趋化因子9(CXCL9)、CXCL10 的表达水平CXCL9、CXCL10与 CTL表面趋化因子受体(CXCR3)结合，促进 CTL募集车表皮真皮交界处,引起黑色素细胞(MC)凋亡。该过程中,趋化因子既诱导 CTL促进MC测亡，又能募集大量CTL产生更多IFN-γ，IFN-γ继而通过上述过程发挥作用,形成正反馈循环。因此,JAK 抑制剂可能通过下调IFN-γ 信号传导及其下游趋化因子起到阻止白海风进展的作用。
3 JAK抑制剂分类
第一代JAK 抑制剂广泛性抑制 JAK 1-3 和TYK2,包括托法替尼、鲁索替尼和巴瑞替尼等”。托法替尼主要抑制JAK1、JAK3，对JAK2、TYK2作用较小,是首个进行人体试验的 JAK 抑制剂,已获准治疗中重度类风湿性关节炎(RA)、关节型银屑病、溃病性结肠炎。鲁索替尼作用于 JAKI、JAK2.对TYK2 有中度抑制作用，是首个获得 FDA 批准治疗骨髓纤维化和真性红细胞增多症。巴瑞替尼抑制JAK1和JAK2与前二者不同的是其能被肾脏清除，但不被细胞色素 P450代谢,已在国外被批准用于RA患者。第二代JAK 激抑制剂大多仅抑制其中种JAK 激酶,因此作用更精准。这今为止,选择性JAK1抑制剂包括非戈替尼、达帕替尼和常洛替尼等，选择性 JAK3 抑制剂包括地罗替尼和 PF-06651600等，选择性TYK2抑制剂包括 BMS986165、ND1-031407 PF-06700841 和 SAR-20347等。
JAK-STAT在炎症性族病的免疫过程中起重要作用,研究者从中发现其还可以治疗某些自身免疫性皮肤病如 AA、特应性皮炎(AD)、银屑病和白癜风。但目前这类药物应用于临床治疗白癜风较少，以托法替尼和鲁索替尼为主
4 JAK 抑制剂治疗白癜风的临床应用
Craiglow 等于 2015 年首次报道使用JAK 抑制剂治疗白癜风，患者为1例 50 岁头面部白癜风女性,常规治疗无效后口服托法替尼,2 个月部分皮损出现明显色素沉着,5 个月后,白斑从基线 10%降至5%体表面积(BSA)。白癜风和AA 均由IFN-γ介导,可在某些患者中共存,1 例同时患有 AD、AA和非节段型白癜风(NSV)44 岁男性,接受常规治疗的同时,予口服托法替尼治疗 6个月,AD、AA 均明显缓解,但白癜风仅略有改善,1 例同时患有白癜风和AA的35岁男性口服鲁索替尼,治疗AA效果明显,白癜风虽快速起效但停药后立即复发。JAK抑制剂常应用于 RA.1例白癜风、RA 共存的40 岁女性患者口服托法替尼 8个月后,手部和面部出现多个色素沉着斑块,2 年后前额及唇周白斑消失，颈、胸部部分改善。提示托法替尼治疗白癜风有效.但尚无随机对照临床试验研究发表结果,需探讨更优化的治疗方案。
JAK 抑制剂治疗面部白癜风疗效明显优于其他部位。一项为期 20 周非随机观察研究中,11 例白癜风患者外用 1.5%鲁索替尼乳膏治疗(未在口眼周围使用).2次/d，结果显示整体白癜风皮损面积和严重程度指数(VASI)均见改善,面部显著,其中2例患者在治疗早期出现眼周色素沉着。在使用JAK 抑制剂治疗有效的基础上,深入进行用药剂量和频率的研究，外用不同浓度鲁索替尼随机对照 2期临床试验研究显示,1.5%鲁索替尼乳膏2次/d 组VASI评分改善比例最高,面部最明显,并出现剂量依赖反应,目前该研究仍在继续进行。
JAK 抑制剂联合光疗作用更明显。Joshipura等对2例(49岁面部白癜风男性、同时患有 RA的43岁女性)患者进行局部 1.5%鲁索替尼或口服托法替尼治疗,其光照区域(如面部和前臂伸肌表面)白斑显著减少。同样。2 例面部白癜风患者口服托法替尼和光疗可实现快速复色。1 例白癜风合并AA、斑块型银屑病的 30 岁男性患者口服托法替尼和光疗后1周,银屑病、AA 改善,3 个月后白斑出现色素沉着。除用于成年患者外,亦有 1例儿童白癜风患者外用托法替尼和光疗后明显好转。
一项回顾 10 例白癜风患者的研究显示，所有患者均口服托法替尼,5 例在光照或光疗部位出现着色,余5例未见复色,其中4例避光,该研究还发现托法替尼治疗可有效减少皮肤中T细胞数量和趋化因子蛋白。多中心回顾观察 67 例白癜风患者显示托法替尼联合光疗可完全着色 (92%BSA),且未发现任何不良反应。应用 JAK 抑制剂联合光疗治疗白癜风,头面部应答率最高。一项为期 32 周开放性扩展研究显示，仅外用鲁索替尼可改善 VASI评分,联合光疗则面部白癜风缓解率显著提高。类似结果也出现在一先导性研究中,11 例白癜风患者外用2%托法替尼联合光疗,面部 VASI评分平均从0.80降至0.23.平均改善率 70%2这与另一非随机队列研究结果相似。
5 JAK 抑制剂的不良反应
由于一种 JAKs 可参与多种细胞因子信号转导，因此需重视广泛性 JAK 抑制剂的不良反应,包括感染风险升高(在 RA 试验中多不严重,不需中断治疗,在该人群中,严重感染的风险与生物疗法相当),免疫监视功能受损(或增加恶性肿瘤风险，仍需进一步监测).血液系统疾病如血细胞减少，血脂异常和胃肠道穿孔等。目前在治疗白癜风的临床应用中,以病变部位红斑、色素沉着过度、一过性痤疮、上呼吸道感染、体质量增加、血脂升高、关节疼痛和局部瘙痒等轻、中度不良反应为主,尚未报道严重不良反应。部分研究者认为巴瑞替尼和托法替尼可能增加深静脉血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE)的风险.但近期对3种FDA 批准的JAK 抑制剂(鲁索替尼.托法替尼和托法替尼缓释片)进行的安全性审查未发现 DVT 和 PE 报道率升高。
6 展望
白癜风是一种对患者身体和心理有双重损害的疾病，目前的常规疗法不能有效缓解患者的症状,而对白癜风发病机制的最新研究推动了针对性靶向疗法的发展。一方面,JAK 抑制剂反馈出良好的治疗效果和较低的不良反应发生率,且在面部白癜风表现其优越性,联合光疗着色率升高,治疗周期缩短,因此需进一步研究充分阐明白癜风的发病机制和JAK-STAT通路在其中发挥的作用,以明确理想的JAK 靶标(即广泛或选择性抑制剂)和推荐剂量，实现最佳疗效及最优治疗方案。另一方面，JAK 抑制剂尚处于临床试验阶段,其远期疗效及安全性尚不明确,且相关报道显示停药易复发,并在治疗与相似机制疾病共存的患者时疗效不理想,对于这些问题仍需大量、长期、多中心随机试验进步研究。
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