赵艳霞 1，鲁娜 1，王璇 1，陈王蔚 1，张理涛 2
( 1. 天津中医药大学，天津 301617；2. 天津市中医药研究院附属医院，天津 300120)
摘要：白癜风病因及发病机制尚不明确，本文综述了白癜风细胞免疫学部分发病机制以及随之产生的靶向免疫
治疗。近年来研究表明 CD8+ T 细胞及其上游干扰素-γ ( IFN-γ )通路被阐明，IFN -γ 分泌的增加，通过与角质形成细胞
( KC)上的抗体结合，激活角质形成细胞上的Janus 激酶信号转导和转录激活因子(JAK-STAT)信号通路，诱导 KC 分
泌的血清趋化因子 CXC 配体 9(CXCL9)和 CXCL10，导致同源受体趋化因子受体 3(CXCR3)CD8+ T 细胞的进一步聚
集，活化的 CXCR3 CD8+ T 细胞也可以促进黑素细胞脱离和凋亡，也可以进一步诱导 IFN-γ 的分泌；CD8+ 常驻记忆 T 细胞(TRM)当相同的抗原刺激出现时，TRM 会被再次激活，重新成为效应性 T 细胞，在诱发因子的刺激下，分泌穿孔
素，IFN-γ 和颗粒酶 B，对黑素细胞表现出细胞毒性作用。因此，局部和口服 JAK 抑制剂，CXCR3 和其配体 CXCL10 可
能是治疗白癜风的最有前途的新型药物。
关键词：白癜风；干扰素-γ；靶向免疫治疗
中图分类号：R758.4+ 1 文献标识码：A 文章编号：1672－0709( 2022)04-0381－03
白癜风的发病机制比较复杂，目前所涉及的自
身免疫途径方面取得了重大进展。最近的研究证据
也表明，白癜风是由氧化应激引发的
CD8+ T 细胞介
导的自身免疫性疾病[1]，细胞毒性 T 淋巴细胞(CTL)
的进一步募集产生更多的干扰素-γ ( IFN-γ )，直接
抑制黑素发生[2] 。IFN-γ 也可能调节 T 细胞，上调同 源受体趋化因子受体 3( CXCR3)的表达，在白癜风
中 CXCL9 和 CXCL10 与 CXCR3 的受体列相同，血
清趋化因子 CXC 配体 9( CXCL9)和 CXCL10 的大
量分泌也促进了 CXCR3+效应 T 细胞的在表皮的招
募，这些细胞产生更多的 IFN-γ，放大了效应细胞浸 润，从而形成持续的炎性反应[3]。
1
IFN-γ 的核心作用
IFN-γ 在疾病发病机制中起核心作用，IFN-γ
选择性靶向黑素细胞的原因尚不清楚，可能是由于
黑素细胞上 IFN-γ 受体的选择性上调，并且还通过
角质形成细胞释放的趋化因子增强皮肤中活化
T 细胞的活性流入，这种 IFN-γ 信号传导的抑制可对
白癜风的发生产生重要影响 。Janus 激酶信号转导
和转录激活因子(JAK-STAT)是一种细胞内信号通
路，许多不同的促炎信号通路在此汇聚 。许多炎症
性皮肤病是由可溶性炎性介质驱动的 ，其依赖于 JAK-STAT 信号传导 [4] 。CXCR3 是一种趋化因子CXCL9，CXCL10 和 CXCL11 受体，通常存在于 T 细
胞上 ， 健康人体皮肤中分离出的黑素细胞表达
CXCR3，特别是 CXCR3B 亚型[5]
IFN-γ 在白癜风患者的外周血液与非病变性皮
肤中均增加，IFN-γ 有较高 CXCR3 亚型 B 的表达，
通过与同源配体 CXCL9 和 CXCL10 的相互作用募 集 T 细胞到皮肤中[6] 。IFN-γ 分泌的增加，通过与角 质形成细胞(KC)上的抗体结合，激活角质形成细胞
上的
JAK-STAT 信号通路 ，诱导 KC 分泌的趋化因
子 CXCL9 和 CXCL10 ，导致 CXCR3 CD8+ T 细胞的
进一步聚集[7]，活化的 CXCR3 CD8+ T 细胞也可以促 进黑素细胞脱离和凋亡 ，也可以进一步诱导 IFN-γ
的分泌 。IFN-γ 直接调节白癜风患者中的的黑素细
胞，其可激活的黑素细胞表达共刺激物，触发 T
细
胞增殖和随后的抗黑素细胞免疫 。 因此 ， 抑制 CXCR3B 激活可进一步激活 T 细胞，诱发黑素细胞
的凋亡，也可以阻断 IFN-γ 的进一步分泌，因此，抑
制 CXCR3B 激活可防止黑素细胞的凋亡和 T 细胞
的进一步激活 ，在黑素细胞破坏的早期阶段起作
用，并确定 CXCR3B 作为预防和治疗白癜风的潜在
靶标[6]。
Harris
等[8]研究证实 IFN-γ-JAK/STAT 是 CTL-
CXCL9/CXCL10 的上游调节通路 。 白癜风中 IFN-γ
通过与 KC 上的受体结合，同时激活 KC 内的 JAK， JAK 二聚体被激活，使其下游的 STAT 磷酸化，磷酸化的 STAT 进入细胞核引起 CXCL9、10 基因的转
录，进一步产生趋化因子 CXCL9 和 CXCL10，血管
中的 CTL 受到 CXCL9、CXCL10 的趋化 ，迁移至表
皮真皮交界处 ，对黑素细胞产生特异性杀伤作用；
IFN-γ
诱导的 CXCL10 在角质形成细胞中的表达是
白癜风中脱色的重要介质，IFN-γ 或 CXCL10 的抗
体中和可逆转色素脱失 。证明了血清 CXCL10 水平
与进行性白癜风患者皮损面积及严重程度评分
( VASI)相关，治疗后 CXCL10 水平显著降低，血清 CXCL10 可能是监测疾病活动和指导疾病活动的一
种新型生物标志物[9]，未来 CXCL10 和 CXCR3 的抑
制剂也可以在白癜风中有进一步的尝试。
临床上使用JAK 1/3 抑制剂托伐菌素有效地导
致
IFN-γ 信号传导和下游 CXCL10 表达的阻断，从
而抑制了白癜风的再繁殖[3] 。Lucy 等[10]对 10 例患者 接受托伐菌素治疗，结果显示，使用 JAK 抑制剂治
疗白癜风需要光照；与单独使用光疗进行治疗相比，
使用 JAK 抑制剂治疗期间只需要低水平的光照， JAK 抑制剂单药治疗可维持色素沉着 ， 因此，JAK 抑制剂阻断了白癜风的 T 细胞诱导的炎性因子，光
疗对于刺激黑素细胞再生是必要的手段 。临床中也
发现他汀类药物，也是羟甲基戊二酰辅酶 A( HMG- CoA)还原酶抑制剂，被证明可以抑制 STAT1 信号
传导，并且在病例报道中发现辛伐他汀导致显著的
再沉积[11]，但由于不良反应限制了其应用，目前其外 用制剂仍在临床开发中。
2 CD8+ T 细胞在发病中的作用
大多数白癜风皮肤 CD8+ T 细胞表达趋化因子
受体 CXCR3
和 C 型凝集素样受体自然杀伤组 2D，
活性 CD8+ T 细胞的浸润发生在白癜风周围边缘。与
外周血样本中的对应物相比，这些
CD8+ T 细胞对自
体黑素细胞表现出更高的活化水平和更高的细胞
毒性 。这些数据表明，CD8+ T
细胞可能参与白癜风
的发病机制[1]。
CD8+常驻记忆 T 细胞(TRM )是非迁移性记忆
细胞，在大多数非淋巴组织(包括皮肤)中持续存
在[12]。稳定和活跃的白癜风周围皮肤富含 CD8+ T 的
群体，在大多数 CD8+ T 上观察有 CXCR3 的表达，强
化了白癜风作为免疫记忆皮肤病的概念[13] 。CD8+
TRM
负责人类患者白癜风的长期维持和潜在复发，
通过细胞因子介导的 T 细胞从循环中募集，因此停
止治疗后疾病复发很常见[14]。黑素细胞特异性 CD8+TRM
在小鼠和人类白癜风中的表皮富集，并且位于
人类的真皮表皮交界处和靠近小鼠毛囊间的表皮
处。不参与体循环，当相同的抗原刺激出现时，TRM
会被再次激活，重新成为效应性 T 细胞，发挥细胞
毒性作用。TRM 细胞在其表面上显示 CD49a、CD69
和 CD103 标记物的存在[15]，在诱发因子的刺激下，
分泌穿孔素，IFN-γ 和颗粒酶 B，对黑素细胞表现出 细胞毒性作用，从而在白癜风过程中诱导脱色病变 IFN-γ 信号传导和白细胞介素-15( IL-15)可能诱导
静止 CD8+ TRM 的再激活，将再循环 CD8+ TRM 细胞
募集到皮肤上，在那里其可以杀死重新填充的黑素
细胞。这种反馈回路导致疾病的反复发作和对某些
治疗的抵抗性[15]，也有实验表明使用抗 CD122 抗体
阻断
IL-15 信号传导可显著逆转白癜风的复发[16]。
白癜风患者的黑素细胞更容易受到氧化应激
的影响，氧化应激导致外泌体和炎性细胞因子的释
放，这将导致先天免疫应答的激活，随后通过激活
自身反应性细胞毒性 CD8+ T 细胞来适应性免疫应
答。黑素细胞特异性 CD8+ T 主要位于表皮中，靠近
周围皮肤中剩余的黑素细胞[17] 。CD8+ T 细胞的功能
特征在于 Ⅰ 型细胞因子 IFN-γ 和肿瘤坏死因子-α
(
TNF-α)的产生升高，这将直接影响表皮细胞(包
括黑素细胞)的反应，导致 CXCL9 和 CXCL10 的产
生[18]；IFN- γ 和 TNF- α 可以诱导 E-钙黏蛋白的破 坏
，使其以可溶性形式的释放诱导黑素细胞脱离，
IFN-γ 还可诱导角质形成细胞产生基质金属蛋白
酶-9( MMP-9 )，白癜风患者的皮肤和血清中 MMP-9
的水平升高，这些细胞因子切割 E-钙黏蛋白，使其
形成可溶性形式；E-钙黏蛋白裂解导致黑素细胞不
稳定 。抑制 MMP-9 或 JAK/STAT 信号通路可防止 体外和体内黑素细胞脱离[19] 。E-钙黏蛋白在临床病
变出现之前很久就不存在或不连续地分布在白癜
风患者的黑素细胞膜上。这种异常与黑素细胞从表
皮基底到基底上层的脱离有关，黑素细胞黏附性是
旨在稳定疾病的潜在治疗靶点 。因此，通过防止 E-
钙黏蛋白破坏来稳定表皮基底层的黑素细胞似乎
有望预防白癜风和慢性皮肤炎性反应期间发生的
色素脱色[20]。
3 小结与展望
总之 ， 白癜风不仅是色素脱失的临床表现，而 且是整个皮肤的疾病，在所谓的“健康”非病变皮肤 中，都由不同类型的细胞类型存在，这种异常的存在可能进一步证明 Koebner 现象的合理性 ， 因为任
何皮肤创伤都可能被认为是导致炎性介质释放。尽
管免疫系统确实最终要对黑素细胞的丧失负责，但
这可能只是冰山一角，因此，更好地了解这些改变
可能会进一步开发出更新、更先进的治疗方法。
在新药开发中，JAK 激酶信号通路和所涉及的
细胞因子是当前研究中白癜风治疗的重点，局部免
疫抑制剂可能是局限性白癜风中类固醇的替代药
物，并特别强调即将到来的靶向免疫疗法[21]。白癜风 的治疗需要多模式 ，重点是针对发病机制的不同，
目前局部和口服 JAK 抑制剂可能是用于治疗白癜
风 的 最 有 前 途 的 新 型 药 物 ，CXCR3 和 其 配 体 CXCL10 也可能是治疗靶点之一；CXCL10 中和抗体 既能预防又能逆转白癜风，这个方法已经在白癜风
小鼠模型上进行了测试[22]，相信不久的将来，白癜风
的治疗会进入一个新纪元。
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