何思嘉，刘绿野2,龙小燕1，葛曼2,张峻岭1NAs (1.天津市中医药研究院附属医院,天津300120;2.天津中医药大学，天津301617)ter.
摘要:白癜风是一种自身免疫性皮肤病，其发病机制尚未完全明确，而缺乏维生素D可加重皮肤炎性反应和免疫.失衡,从而导致白癜风的发生发展，且维生素D及其衍生物对白癜风有良好的治疗效果。本文归纳整理维生素D及其衍生物在白癜风发病及治疗中作用的相关文献，望能为基础研究及临床治疗白癜风提供参考。
关键词:白癜风;维生素D;维生素D3衍生物
中图分类号:R758.4*1 文献标识码:A 文章编号:1672-0709(2024)04-0377-04
白癜风是一种常见的色素脱失性皮肤病,以皮肤和/或毛囊的功能性黑色素细胞减少或丧失为特征，该病严重影响患者的身心健康。目前研究表明，体内维生素D水平降低与白癜风的发病存在相关性。而维生素D及其衍生物可以通过调节皮肤局部免疫反应、维持钙离子平衡、抗氧化应激及细胞凋亡、调节黑色素生成及移行等促进白癜风患者皮损复色。此外,多项临床研究证明，联合应用维生素D3衍生物及紫外线等其他方法治疗白癜风可显著提高临床疗效及患者生活质量[24]。本文将阐释维生素D在白癜风发病及治疗中的作用，以期为临床提供参考。1 维生素D及其受体的生理功能1.1 维生素D 维生素D是一组结构类似的固醇类衍生物的总称，其在人体中最重要的存在形式是维生素D2及维生素D3。维生素D2由肠道吸收食物获得,维生素D3主要由皮肤角质形成细胞(KC)中的7-脱氢胆固醇经紫外线照射转变获得。但维生素D3只有在体内经过一系列代谢后转化为活性形式[如25-羟基维生素D3(25(OH)D3)、1,25(OH)2D3等才能发挥生物学效应。其中1,25(OH)2D3有促进皮肤细胞生长、分化及调节免疫功能的作用。当机体的免疫功能被抑制时,1,25(OH)2D3可以增强单核细胞及巨噬细胞功能,从而提高机体免疫功能;当机体免疫功能异常亢进时,1,25(OH)2D3可以抑制T淋巴细胞和B淋巴细胞增殖，从而维持免疫平衡状态。而1,25(OH)2D3对免疫功能的调节主要是通过维生素D受体介导的。此外,由于25(OH)D3在血中含量较高且半衰期较长,能较好反映维生素D水通信作者:张峻岭,E-mail:zhangjunlingtj@126.com
平，故血清25(OH)D3水平是良好的评价体内维生 素D含量的指标。1.2 维生素D受体(VDR) VDR为亲核蛋白，是介导维生素D发挥生物学效应的核内生物大分子，其不仅在参与钙和骨代谢的细胞中表达，同时也在皮肤KC、黑色素细胞(MC)、成纤维细胞及自然杀伤(NK)细胞、T细胞等免疫细胞中表达。VDR基因存在单核苷酸多态性位点，有研究表明，VDR的基因多态性与多种自身免疫性疾病有密切关系[]。此外,Hassan 等研究表明,VDR的基因多态性与白癜风的易感性有关。2 血清25(OH)D水平与白癜风的关系由于早产、发育不良和阳光照射少等因素可以造成人体缺乏维生素D,而缺乏维生素D与自身免疫性疾病的发生密切相关。有研究表明，体内低25(OH)D水平与多种自身免疫性疾病相关,如白癜风凹。Xu等研究表明，中国白癜风患者普遍缺乏维生素D且体内维生素D水平与检测月份有关,3月份均值最低，9~10月上升至峰值。此外，白癜风患者体内VDR同样处于低水平表达状态[8]。顾文涛等[9]检测发现白癜风患者25(OH)D浓度明显低于健康对照组，这与Upala等的研究结果一致。一项Meta分析进一步显示合并自身免疫病的白癜风患者血清25(OH)D水平明显低于未合并者，但白癜风患者血清25(OH)D水平与患者有无白癜风家族史疾病的分期及分型并无明显关系，故血清25(OPD水平有待成为白癜风的辅助诊断指标。另一项Meta分析显示，从事室内工作的白癜风患者较从事户外工作的患者血清维生素D水平更低，但维生素D水平与患者年龄、病程和白癜风面积评分指数(VASI)
无明显关联12]。综上所述， .检测血清25(OH)D水平可能对白癜风患者有重要意义。3维生素D在白癜风皮复色中的作用机制3.1 调节皮肤局部免疫反应 研究表明，白癜风皮损处存在巨噬细胞及NK细胞浸润吗,提示巨噬细胞参与清理白癜风皮损处MC 的过程，而NK细胞有免疫监视功能，可以通过依赖细胞介导的细胞毒作用杀伤靶细胞，且其表面存在抑制性受体，可以识别靶细胞的主要组织相容性复合体(MHC)-I类分子，产生抑制信号进而抑制自身的活化，避免正常细胞被杀伤。周烨棋等推测白癜风患者存在MCMHC-I类分子丢失或改变，使NK细胞表面抑制性受体的作用减弱或消失，导致MC的缺失。维生素D能够通过KC和巨噬细胞促进抗菌肽的产生,诱导巨噬细胞发生自噬,促使NK细胞发挥生物学效应,进而减少抗原提呈细胞的表达,抑制过度的免疫反应。据报告，白癜风皮损处促炎因子及促凋亡因子如白细胞介素-6(IL-6)、IL-8、IL-10、IL-12及肿瘤坏死因子-a(TNF-α)等表达增加,而维生素D可以通过抑制其表达发挥免疫调节作用。此外，维生素D还可以调节树突状细胞(DC)的成熟及活化并抑制其抗原提呈效应,从而抑制白癜风发病过程中的自身免疫通路6。此外,白癜风患者血清中存在抗自身MC抗体，自身抗体与MC相关抗原特异性结合后破坏MC,进而形成色素减退斑。韩莹等研究显示，白癜风患者的抗酪氨酸酶抗体和抗酪氨酸酶相关蛋白1免疫球蛋白G(IgG)抗体显著高于健康对照组,结果支持白癜风发病的自身免疫学说。而维生素D既可以与VDR结合后直接抑制B细胞增殖，也可以与辅助性T细胞1(Th1)表面的VDR结合从面间接影响B细胞增殖分化并减少抗体的产生。根据理论及临床研究显示，维生素D3衍生物卡泊三醇能抑制T细胞应答,减少血清抗酪氨酸酶抗体滴度,从而调节黑色素合成。白癜风皮损处CD4+T细胞、CD4*T细胞/CD8*T细胞比例显著低于健康对照组，且CD8*T细胞显著高于健康对照组,提示白癜风患者的细胞免疫功能同样受到抑制。白癜风皮损处皮肤淋巴细胞相关抗原(CLA)显著增多,CLA能诱导T细胞归巢到表皮并通过穿孔素、颗粒酶途径破坏MC。维生素D可以通过调节各种免疫细胞来调节免疫反应,研究表明
维生素D,衍生物他卡西醇能有效减少CLA表达，进而减少表皮T细胞浸润，控制白斑进展。此外，卡泊三醇可以减少炎性因子IL-6的分泌，从而抑制CD8CTL对MC的损伤。邓国辉等在卤米松的基础上给予白癜风患者卡泊三醇治疗，结果显示患者CD4T/CD8T细胞比值较治疗前明显上升，总T细胞、CD8T细胞值显著下降，证明维生素D在调节皮肤局部细胞免疫上发挥重要作用。3.2 维持钙离子平衡 钙离子对表皮细胞的生存和发挥生物学功能起重要作用，而白癜风皮损处MC及KC内钙离子水平明显低于正常表皮区域P，而KC摄取钙的能力下降时，细胞生存时间将会缩短，不能维持MC再生。Finamor等2提出，维生素D是调节白癜风患者钙离子平衡的一个重要因子。其中维生素D3衍生物可以通过VDR非基因调控,迅速开放电压门控钙通道从而增加细胞内游离钙,进而恢复白癜风皮损处钙离子平衡。此外，在白癜风皮损处应用维生素D3衍生物他卡西醇可以改善局部皮肤对钙离子的吸收，并且上调神经生长因子-β(NGF-β),促进MC再生,缩短黑色素再生时间23。3.3 抗氧化应激 生理条件下,机体产生的少量氧自由基能被抗氧化系统有效清除,从而维持体内氧化与抗氧化系统的动态平衡。但白癜风皮损处存在局部微环境障碍，淋巴细胞浸润，这些淋巴细胞被激活后摄取并消耗大量氧，产生活性氧。此外,白癜风患者的自由基防御系统中某些酶活性降低,导致表皮内积聚大量活性自由基,造成氧化应激从而直接或间接导致MC被破坏。除MC外,KC也会被氧化应激击中，进而诱导机体产生对自身表皮MC的免疫反应,使皮肤出现色素脱失。在机体对抗自由基损伤的酶系统中,谷胱甘肽过氧化物酶在清除过氧化物的过程中发挥重要作用，而此过程需要谷胱甘肽还原酶不断地供给谷胱甘肽。研究表明,维生素D可以上调谷氨酸半胱氨酸连接酶、谷胱甘肽还原酶,进而提高谷胱甘肽合成水平，减少细胞活性氧和促炎性因子水平,从而起到抗氧化应激的作用124。丙二醛(MDA)作为氧化应激的生物标志,可以通过增强线粒体呼吸链复合物及线粒体内关键酶的活性来增加活性氧水平。临床研究表明，与健康对照组比较,白癜风患者血清MDA水平更高且血清维生素D水平与MDA水平呈负相关，提示维生素D有潜在的抗氧化作用。此外，健康皮肤中的KC和
MC经Wnt信号刺激可诱导干细胞分化增殖，从而介导MC不断更新,而白癜风皮损处的氧化应激降低了KC和MC中Wnt活性,从而抑制干细胞分化增殖能力，影响MC再生。研究表明，维生素D可以逆转氧化应激对Wnt/B-catenin 信号通路的抑制,进而保护MC免受氧化损伤。3.4 抗细胞凋亡 细胞凋亡指机体为维持内环境稳态，通过基因调控产生的主动且有序的细胞死亡。有研究表明，白癜风皮损处的KC有凋亡倾向，导致源自KC的干细胞因子(SCF)的表达减少,最终加速MC凋亡[26。有研究表明,维生素D通过其抗细胞凋亡作用，可防止MC被破坏并且增加MC内酪氨酸酶含量，从而促进黑色素合成。3.5 调节黑色素生成及移行 研究表明，与健康对照皮肤相比，白癜风皮损区MC刺激因子SCF和MC膜表面c-Kit受体表达显著降低，而SCF/c-Kit通路在调节人类MC的稳态中发挥重要作用,可增加MC的数量、大小及密度[28]。李其林等[2使用他卡西醇作用于培养的人表皮MC发现,他卡西醇可促进MC增殖及其在纤维连接蛋白上的黏附、迁移,并可上调MCc-kitmRNA的表达。此外,研究表明,维生素D3可诱导黑色素前体细胞分化,刺激MC增殖、体积增大并上调MC树突的数量及长度,从而促进黑色素合成及转运,且维生素D3可以通过上调内皮素-B(ET-B)表达,进而激活内皮素B受体(EDNRB)信号通路,促进MC活化并增强酪氨酸酶活性,促进黑色素合成。此外,维生素D3还能通过上调MC表面蛋白酶活化受体-2(PAR-2)的表达增加KC对黑色素的摄取，促进白癜风皮损复色。4 应用维生素D及其衍生物治疗白癜风近年来,随着人们对维生素D及其衍生物治疗白癜风机制的深入了解，越来越多研究将其单独应用或与紫外线等联合应用治疗白癜风,提高白癜风的临床疗效并且改善患者的生活质量。早在2013年,Finamor等为探讨口服维生素D的临床疗效,给予16例维生素D缺乏的白癜风患者口服维生素D治疗,6个月后所有受试者血清维生素D水平均增加，且14例患者实现了25%~75%的皮损区复色,从而证实口服维生素D可能对白癜风患者皮损复色有益，并有望成为白癜风治疗中的重要补剂。Gargoom 等2研究表明,外用维生素D3衍生物卡泊三醇可有效治疗白癜风。另外,一项系统评价的结
果显示，将维生素D3衍生物与窄谱中波紫外线(NB-UVB)联合应用治疗白癜风效果优于单独应用NB-UVB[2。HU 等的Meta分析同样显示，光疗联合卡泊三醇治疗的疗效优于单一疗法，这与Liu等2的研究结果一致。此外,研究表明,维生素D3衍生物可作为局部外用药物、表皮移植等多种治疗方法的辅助治疗并被应用于临床P。Bakr等P在二氧化碳(CO2)点阵激光治疗的基础上外用卡泊三醇,结果显示患者治疗后的VASI评分较前下降，且差异有统计学意义。Ibrahim等4的临床试验结果显示，微针疗法联合卡泊三醇倍他米松治疗白癜风疗效显著。黄莉明等2在白癜风患者自体表皮移植术拆除纱布后,外用他卡西醇软膏，发现其疗效明显高于仅采用自体表皮移植。5 总结与展望目前,白癜风的发病机制尚未完全明确,越来越多研究显示部分白癜风患者维生素D水平较健康人降低,故维生素D未来可能成为白癜风辅助诊断的生物学标志物,且临床医生应注意观测白癜风患者及家族成员体内维生素D水平,以控制患者疾病进展,降低易感家族成员的发病率。此外,维生素D及其衍生物在白癜风皮损复色中发挥重要作用,为白癜风的治疗带来了更多的选择,有极大的应用前景，但目前仍缺乏随机双盲、大样本、大规模的临床研究证明其疗效及安全性，同时仍需对其基础理论研究、临床应用及不良反应进行深入探讨，从而优化治疗方案。参考文献:[1] Ren Y,Liu J,Li W,et al. Causal associations between vitamin Dlevels and psoriasis,atopic dermatitis,and vitiligo:A bidirectionaltwo-sample mendelian randomization analysis[J]. Nutrients,2022,14:5 284.[2] Liu X,Yao Z,Wang Y,et al. Vitamin D analogs combined withdifferent types of phototherapy in the treatment of vitiligo:Asystematic review of randomized trials and within-patient studies[J].Int Immunopharmacol,2022,109:108789.[3] Bakr RM,Abdel-Gaber RM,Tawfik YM. A comparative study onthe use of fractional CO2 laser with tacrolimus or calcipotriol ornarrow band ultraviolet-B in treatment of stable nonsegmentalvitiligo[JJ.Dermatol Ther,2021,34:e14604.[4] lbrahim ZA,Hassan GF,Elgendy HY,et al. Evaluation of the effi-cacy of transdermal drug de-livery of calcipotriol plus betametha-sone versus tacrolimus in the treatment of vitiligo[J]. JCo-smet Der-matol,2019,18:581-588.[5] Birlea S,Birlea M,Cimponeriu D,et al. Autoimmune diseases andvitamin D receptor Apa-I polymorphism are associated with vitiligoin a small inbred Romanian community [J]. Acta Derm Venereol,
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