【摘要】目的分析白癜风共病糖尿病危险因素，并构建、验证预测模型。方法 110例白癜风共病糖尿病患者（共病组）及4 505例白癜风未共病糖尿病患者（对照组）来源于第四军医大学西京医院2010年1月至2021年9月的病历数据库，按照性别、年龄进行1∶4倾向性得分匹配。匹配完成后，按照4∶1随机划分为训练集和测试集。使用训练集通过logistic回归分析患者的人口学和临床特征，筛选差异因素，构建预测模型，使用五折交叉验证进行内部验证，并通过测试集进行区分度（曲线下面积，AUC）、校准度（Hosmer⁃Lemeshow检验）和准确性（灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值）评 价。结果 共病组 107 例与对照组 428 例成功匹配，训练集 430 例，测试集 105 例。根据多因素 logistic回归结果，预测模型纳入白癜风病程［比值比（OR）= 1.04，95%可信区间（CI）：1.02～1.07，P＜ 0.001］、高糖/高脂/高盐饮食（OR = 3.19，95% CI：1.38～7.38，P = 0.007）、糖尿病家族史（OR = 23.23， 95% CI：9.72～55.50，P＜0.001）、代谢性合并症（OR = 12.53，95% CI：5.60～28.07，P＜0.001）、自身免 疫性合并症（OR = 5.89，95% CI：2.52～13.76，P＜0.001）及肢端型白癜风（OR = 3.84，95% CI：1.45～ 10.19，P = 0.007）6个预测指标。五折交叉验证显示该模型预测效果良好，训练集AUC为 0.902（95% CI：0.864～0.940），验证集AUC为 0.895（95% CI：0.815～0.974）。在测试集上应用构建的模型，评价结果显示其具有良好的区分度（AUC = 0.814，95% CI：0.715～0.913）、校准度（Hosmer⁃Lemeshow检验 P = 0.068）及准确性（灵敏度 = 0.810，95% CI：0.574～0.937；特异度 = 0.786，95% CI：0.680～0.865；阳性预测值 = 0.486，95% CI：0.317～0.657；阴性预测值 = 0.943，95% CI：0.853～0.982）。结论基于白癜风病程、肢端型白癜风、高糖/高脂/高盐饮食、糖尿病家族史、代谢性合并症和自身免疫性合并症6个预测指标构建的白癜风共病糖尿病风险预测模型具有较好的区分度、校准度及准确性，能够为筛查高危人群提供依据。
Construction and validation of a risk prediction model for diabetes mellitus in patients with vitiligo Li Baizhang, Kang Pan, Zhang Xiaoying, Zhu Guannan, Li Shuli, Li Chunying
Department of Dermatology, Xijing Hospital, The Fourth Military Medical University, Xi’an 710032, China Corresponding author: Li Chunying, Email: lichying@fmmu.edu.cn
【Abstract】 Objective To analyze risk factors for diabetes mellitus in patients with vitiligo, and toconstruct and validate a prediction model. Methods A total of 110 vitiligo patients with diabetes mellitus（comorbidity group）and 4 505 vitiligo patients without diabetes mellitus（control group）were collectedfrom the medical record database in Xijing Hospital, the Fourth Military Medical University from January2010 to October 2021, and matched for gender and age at a ratio of 1∶4 by using a propensity score method.After matching, the matched pairs were randomly divided into a training set and a test set at a ratio of 4∶1.Univariate and multivariate logistic regression analyses were used to assess demographic and clinicalcharacteristics of patients in the training set, screen differential factors, and construct a prediction model. Afive⁃fold cross⁃validation method was used for internal validation after construction of the prediction model.
The discrimination（area under the curve［AUC］）, calibration（Hosmer ⁃ Lemeshow test）and accuracy
（sensitivity, specificity, positive predictive value, and negative predictive value）of the prediction modelwere evaluated in the test set. Results A total of 107 cases in the comorbidity group and 428 cases in thecontrol group were successfully matched. The training set included 430 cases, and the test set included 105 cases. Based on multivariate logistic regression results, a total of 6 factors were included in the prediction model, including course of vitiligo（odds ratio［OR］= 1.04, 95% confidence interval［CI］: 1.02 - 1.07, P＜ 0.001）high⁃sugar/high⁃fat/high⁃salt diet（OR = 3.19, 95% CI: 1.38 - 7.38, P = 0.007）, family history of
diabetes（OR = 23.23, 95% CI: 9.72 - 55.50, P＜0.001）, metabolic comorbidities（OR = 12.53, 95% CI: 5.60 - 28.07, P＜0.001）, autoimmune comorbidities（OR = 5.89, 95% CI: 2.52 - 13.76, P＜0.001）, and
acral vitiligo（OR = 3.84, 95% CI: 1.45 - 10.19, P = 0.007）. Five ⁃fold cross ⁃validation results showed a
good predictive performance of the prediction model, with the AUC being 0.902（95% CI: 0.864 - 0.940）in
the training set and 0.895（95% CI: 0.815 - 0.974）in the test set. The prediction model also showed
favourable discrimination（AUC =0.814, 95% CI：0.715 - 0.913）, calibration（Hosmer⁃Lemeshow test, P = 0.068）, and accuracy（sensitivity = 0.810, 95% CI: 0.574 - 0.937; specificity = 0.786, 95% CI: 0.680 - 0.865; positive predictive value = 0.486, 95% CI: 0.317 - 0.657; negative predictive value = 0.943, 95%
CI: 0.853 - 0.982）in the test set. Conclusion A risk prediction model was constructed for diabetes
mellitus in patients with vitiligo based on 6 factors（course of vitiligo, high ⁃ sugar/high ⁃fat/high ⁃ salt diet,
family history of diabetes, metabolic comorbidities, autoimmune comorbidities, and acral vitiligo）, which
showed favourable discrimination, calibration and accuracy, and might provide a reference for screening the
high⁃risk diabetic population in vitiligo patients.
白癜风是一种色素脱失性皮肤病，全球患病率为0.5%～2.0%［1］。糖尿病是一种以高血糖为特征的代谢性疾病，我国成人糖尿病加权患病率为11.2%［2］。研究表明，白癜风患者较非白癜风人群更容易发生糖尿病［3］。糖尿病被认为是一项重要的白癜风共病［4 ⁃ 5］。共病的危害包括增加医疗花费、影响生活质量、限制治疗措施选择、增加药物互作风险，甚至增加死亡率［6］。共病现象正成为一个日益严重的公共卫生问题［7］。白癜风对患者造成的影响，包括自尊心受损、社交障碍和生活质量下降，也可因为糖尿病的伴随而加剧［8⁃9］。因此，有必要对可能合并糖尿病的白癜风患者进行早期识别和干预。国内外已有多项针对一般人群构建的糖尿病风险预测模型［10⁃13］，目前尚缺乏针对白癜风这一特殊人群的糖尿病预测模型研究。本研究基于白癜风人群人口学与临床特征分析，构建白癜风共病糖尿病风险预测模型，以筛查和管理高危人群，实现疾病的一级预防和二级预防。
对象与方法
一、对象
110 例白癜风共病糖尿病患者（共病组）及 4 505 例未共病糖尿病的白癜风患者（对照组）来 源于第四军医大学西京医院2010年1月至2021年 9 月的病历数据库。纳入标准：确诊为白癜风［14］；共病组同时确诊为糖尿病［2］，糖尿病诊断主要是基于医院的检验报告和医生的判断，医生则主要通过病史及相关信息（包括是否有糖尿病典型症状和体征、就诊前健康体检的血糖结果及患者自我报告）诊断是否共病糖尿病。排除标准：缺乏大量关键信息且无法随访；糖尿病发生于白癜风之前。本研究已通过第四军医大学第一附属医院伦理委员会审批（批号：KY20202019⁃C⁃1），所有患者对本研究知情同意。
二、方法
待分析的因素及相关定义如下。年龄：共病组年龄为确诊糖尿病时年龄，对照组年龄为就诊时年龄。白癜风严重程度［14］：白斑面积占体表面积＜1%为 1 级，1%～5%（含 5%）为 2 级，5%～50%为 3 级，＞50%为4级。白毛：有头发、胡须、阴毛、腋 毛、眉毛、鼻毛、睫毛、外耳道毛和面部、颈部、躯干、四肢的毳毛变白。黏膜受累：白癜风累及口腔、阴 茎、包皮、龟头、阴蒂、阴唇、肛周或唇红。白癜风分型［14］：分为节段型白癜风、非节段型白癜风、混合型白癜风和未定类型白癜风，非节段型白癜风又分为面颈型、肢端型、黏膜型、散发型、泛发型。高糖/高 脂/高盐饮食［15］：有以下1种或多种饮食习惯，①高糖饮食，碳水化合物供能比＞65%；②高脂饮食，脂肪摄入量大于摄入总热量的20%～30%；③高盐饮食，每日食用食盐超过6 g。吸烟史［16］：每天至少抽1 支烟，持续或累积半年以上，且仍在吸烟。饮酒史［16］：每周至少饮酒 1次，持续或累计饮酒半年以上，且仍在饮酒。白癜风家族史：3 代以内的直系亲属或旁系亲属患白癜风。糖尿病家族史［16］：3代以内的直系亲属或旁系亲属患糖尿病。代谢性合并症：有以下1种或多种疾病，高血压、高脂血症、动脉粥样硬化、高尿酸血症。自身免疫性合并症［17］：有以下1种或多种疾病，强直性脊柱炎、幼年特发性关节炎、混合/未分化结缔组织病、类风湿性关节炎、干燥综合征、系统性红斑狼疮、系统性硬化症、斑秃、大疱性类天疱疮、慢性荨麻疹、天疱疮、银屑病、特应性皮炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、自身免疫性多内分泌腺综合征、自身免疫性甲状腺炎、Graves 病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性血小板减少性紫癜、自身免疫性肝炎、原发性胆管炎、多发性硬化、重症肌无力、嗜酸性肉芽肿性多血管炎、巨细胞动脉炎、肉芽肿性多血管炎。将共病糖尿病与未共病糖尿病的白癜风患者按照1∶4进行倾向性得分匹配，匹配因素为性别、年龄。匹配完成后，按照4∶1随机划分训练集和测试集。通过单因素logistic回归和多因素logistic回 归（逐步向前法最大似然估计，α 入 = 0.15 和 α 出 = 0.20）分析训练集患者的人口学和临床特征，筛选差异因素并构建预测模型。模型构建完成后，使用五折交叉验证进行内部验证，并通过测试集进行区分度［曲线下面积（area under the curve，AUC）］、校准度（GiViTI 校准带图及 Hosmer-Lemeshow 检验， P＞0.05 表明模型拟合程度良好）和准确性（灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值）评价。采 用 SPSS 26.0 软 件（SPSS Inc. Chicago，IL，USA）进行统计学分析。符合正态分布的计量资料用x ± s表示；分类资料采用频数（百分比）表示。检验水准α 双尾 = 0.05。
结 果
一、基本情况
共病组107例与对照组428例匹配成功，总例数 535，划分入训练集 430 例和测试集 105 例。训练集中，共病组86例，年龄（48.3 ± 11.4）岁，男49例 （57.0%），女 37 例（43.0%）；对照组 344 例，年龄（48.4 ± 11.4）岁 ，男 196 例（57.0%），女 148 例 （43.0%）。年龄、性别在两组间差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。 二、模型的构建单因素 logistic 回归结果显示，白癜风病程（P＜0.001）、吸烟史（P = 0.013）、高糖/高脂/高盐饮食（P＜0.001）、糖尿病家族史（P＜0.001）、代谢性合 并 症（P＜0.001）、自 身 免 疫 性 合 并 症（P＜ 0.001）、肢端型白癜风（P = 0.039）、白癜风严重程度 3 级（P = 0.027）、白癜风严重程度 4 级（P = 0.007）对白癜风共病糖尿病有显著正向影响，白癜风发病年龄（P = 0.003）对白癜风共病糖尿病有显著负向影响。而白癜风家族史、饮酒史、节段型白癜风、面颈型白癜风、散发型白癜风、泛发型白癜风、白毛和黏膜受累与白癜风共病糖尿病无显著影响关系（均P＞0.05）。见表 1。将白癜风病程、吸烟史、高糖/高脂/高盐饮食、糖尿病家族史、代谢性合并症、自身免疫性合并症、肢端型白癜风、白癜风严重程度及白癜风发病年龄纳入多因素 logistic 回归，结果显示，白癜风病程（P＜0.001）、高糖/高脂/高盐饮食（P = 0.007）、糖尿病家族史（P＜0.001）、代谢性合并症（P＜0.001）、自身免疫性合并症（P＜0.001）、肢端型白癜风（P = 0.007）对白癜风共病糖尿病有显著正向影响。见 表 2。 构 建 的 逻 辑 回 归 模 型 公 式 为 ln［p/（1 - p）］= -3.460 + 0.043 × 白癜风病程 + 1.160 × 高糖/高脂/高盐饮食（0 = 无，1 = 有）+ 3.145 × 糖尿病家族史（0 = 无，1 = 有）+ 2.528 × 代谢性合并症（0 = 无，1 = 有）+ 1.773 × 自身免疫性合并症（0 = 无， 1 = 有）+ 1.346 × 肢端型白癜风（0 = 无，1 = 有），其 中 p 代表预测为共病的概率。预测模型的列线图见图1。
三、模型的验证
五折交叉验证结果显示，模型预测结果良好，训练集AUC = 0.902，95% CI：0.864～0.940；验证集AUC = 0.895，95% CI：0.815～0.974，见图 2。在测试集上应用构建的预测模型，评价结果显示模型的区分度良好（AUC = 0.814，95% CI：0.715～0.913），GiViTI校准带图的可信区间区域未穿过45°角平分线 ，Hosmer-Lemeshow 检 验 显 示 χ2 = 3.34，P = 0.068；灵敏度为 0.810（95% CI：0.574～0.937），特异度为 0.786（95% CI：0.680～0.865），阳性预测值为 0.486（95% CI：0.317～0.657），阴性预测值为0.943（95% CI：0.853～0.982）。见图3及表3。
讨 论
高糖/高脂/高盐饮食、糖尿病家族史、代谢性合并症及自身免疫性合并症是一般人群发生糖尿病的影响因素［2，18⁃20］，同样在本研究（以白癜风人群为研究对象）中作为危险因素被筛选出来，提示这些因素是糖尿病发生的独立危险因素。研究表明，自身免疫与代谢异常均参与白癜风发病［1，21⁃22］。多项临床研究显示，代谢综合征在白癜风人群中发生风讨论高糖/高脂/高盐饮食、糖尿病家族史、代谢性合并症及自身免疫性合并症是一般人群发生糖尿病的影响因素［2，18⁃20］，同样在本研究（以白癜风人群为研究对象）中作为危险因素被筛选出来，提示这些因素是糖尿病发生的独立危险因素。研究表明，自身免疫与代谢异常均参与白癜风发病［1，21⁃22］。多项临床研究显示，代谢综合征在白癜风人群中发生风患者中存在胰岛特异性T细胞和胰岛自身抗体、促炎细胞因子［26⁃27］，提示胰岛自身免疫不仅是1型糖尿病的发病基础，也是2型糖尿病的发病表现［28］。因此，代谢异常和自身免疫可能是白癜风患者发生糖尿病的重要潜在机制。除了上述 4 个预测指标外，本文模型还纳入2 个白癜风特征相关的因素：白癜风病程、肢端型白癜风。疾病病程对共病发生风险的影响已有报道。Song等［29］发现，长期患有Graves病患者发生糖尿病风险显著高于一般人群，尤其是长期服用抗甲状腺药物治疗的患者。倪萍等［30］的研究显示，白癜风病程为白癜风并发自身免疫性甲状腺疾病的独立危险因素。提示白癜风病程为白癜风共病糖尿病的危险因素，白癜风病程对于糖尿病的影响可能在于长病程伴随有长期而复杂的治疗史。已有研究表明，系统应用糖皮质激素可导致高血糖甚至糖尿病的发生［31⁃32］。由于我们的研究未纳入白癜风患者的治疗情况，因此对于白癜风病程能否成为共病糖尿病的独立危险因素尚需要进一步研究。本模型纳入肢端型白癜风，表明白癜风的分型与糖尿病具有相关性。Xu等［33］揭示，成纤维细胞通过对γ干扰素信号的响应参与调控白癜风发生发展，尤其是决定白癜风的好发部位，而发生在手背等部位的白癜风皮损成纤维细胞响应γ干扰素的程度也更高。这为进一步探索肢端型白癜风和糖尿病之间的联系提供了思路。预测模型构建后，需要对模型进行验证和评价。受试者工作特征曲线可用于疾病识别能力的判断，曲线下面积可以展示模型的区分度，通常认为 AUC 取值在 0.7～0.9 说明模型有一定诊断价值［34］。本研究五折交叉验证中训练集与验证集上的AUC 值，以及构建的模型在测试集上的 AUC 值均提示模型具有良好的区分度，高于 Zhou 等［10］提出的模型AUC值（0.702～0.748），接近欧阳平等［11］提 出 的 模 型 AUC 值（0.906～0.910）。 Hosmer ⁃Lemeshow拟合优度检验常用于判断模型拟合值和观测值的吻合程度［35］。从模型应用于测试集的结果可以看出，模型预测情况与实际情况的拟合较好。我们构建预测模型的目的在于，尽可能在白癜风人群筛选出发生糖尿病的高风险患者，从而实现疾病的预防和管理。因此，应用预测模型需要较低的漏诊率和较高的阴性预测值。本研究中，模型在测试集中预测白癜风共病糖尿病的灵敏度为0.810，对应漏诊率为0.190；阴性预测值为0.943，根据该模型判断白癜风患者真正未患糖尿病的概率为94.3%。以上结果表明，我们构建的模型可以满足筛选高危患者的要求。既往对于白癜风共病糖尿病的研究主要集中于流行病学调查。本研究从临床需要出发，尝试通过危险因素分析构建基于白癜风人群人口学和临床特征的糖尿病风险预测模型，从而为筛查高危人群，实现共病的预防和个体精准化治疗提供思路和研究方向。但本研究也存在一定的不足：属于回顾性病例对照研究，且共病组病例数相对有限，证据等级及统计学效能可能不足。此外，研究未探索年龄、体质指数与治疗史等因素的预测效能，未来仍需要大样本的队列研究或者巢式病例对照研究，进一步探索和验证危险因素。综上，本研究基于logistic回归分析危险因素构建了白癜风共病糖尿病风险预测模型，该模型具有较好的区分度、校准度及准确性，能够为临床筛查共病糖尿病的白癜风高危人群提供参考。
参 考 文 献
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